不同药物相关线索反应下感觉-运动脑区的激活及作用*

曾红苏得权姜醒陈骐叶浩生

(1广州大学心理系广州大学心理与脑科学研究中心广州510003)(2暨南大学医学院广州510632)(3华南师范大学心理学院广州510631)

相关线索反应(drug related cue-induced reactivity)是成瘾行为的典型表现,也是成瘾程度、治疗结果以及复吸危险性的重要标记(Jasinska,Stein,Kaiser,Naumer,&Yalachkov,2014)。相关线索是指与药物使用同时存在的环境刺激,包括用药工具、动作、场景、人物及当事人的心境。通过条件作用,变成用药相关线索(Bossert,Ghitza,Lu,Epstein,&Shaham,2005)。成瘾后,一旦相关线索出现,就会引发成瘾者的条件反射,产生相关线索反应(Kühn&Gallinat,2011),它有两个重要特点,一是成瘾者存在药物渴求潜伏现象(Incubation of drug craving),指药物戒断后,随着时间延续,相关线索引发的药物寻求行为或渴求感会逐渐增高(Bedi et al.,2011);其次,成瘾者会出现精神运动敏化现象(Psychomotor sensitization)：随着长期的,不断的重复用药,通过操作条件作用而产生的精神运动兴奋效应,主要表现为习惯性的刺激-反应活动机制(Habitual stimulusresponse mechanism)(Everitt&Robbins,2005;Robbins,Ersche,&Everitt,2008)。因此,相关线索反应实际包含渴求感或自动化用药行为两种状态,前者是情绪反应,后者是自动化、习惯化的药物摄取行为(Yalachkov,Kaiser,&Naumer,2010)。

成瘾人员经常暴露在与药物或药物使用有关的线索下,当不具备用药的客观条件,或当事人学习到较好的控制能力,那么相关线索反应就可能会表现为强烈的心理渴求;在有条件使用药物的情况下,这种渴求则直接表现为自动化用药行为,即使面对极为不利的结果(Outcome devaluation)也无法停止觅药。渴求感无疑是复吸的重要因素,但自动化用药行为更为关键。渴求感在具有较好的抑制控制的基础上,有可能被克制,从而预防用药、复吸的发生。而由相关线索激发的自动化觅药、用药行为,则使复吸难以避免,是重复用药和复吸(Relapse)的危险因素(Pickens et al.,2011)。那么,这种自动化觅药行为的机制是什么？

目前,药物相关线索反应的神经影像学研究主要集中在与奖赏、学习和执行功能有关的大脑皮层和前额(Kenny,2007;Milton&Everitt,2012;Yalachkov&Naumer,2011)。由于成瘾者奖赏环路敏感性降低,对药物相关线索的动机期待提高,再加上控制环路功能减弱,导致成瘾者在相关线索下,难以控制心理渴求,而诱发用药行为(Volkow et al.,2010)。这类行为的神经基础主要是背侧前额叶皮层(Dorsal prefrontal cortex DPFC)和背内侧纹状体(Dorso-medial striatum DMS)通路(Yin&Knowlton,2006)。

但又有研究发现,小脑的激活和相关线索诱发的酒精渴求相关,可卡因的复吸与感觉皮层相关的脑区激活有关,如运动皮质,后扣带回,后扣带回的高激活甚至可以作为指标预测治疗后是否复吸(Kosten et al.,2006;Marhe,Luijten,van de Wetering,Smits,&Franken,2013),那么,这些与感觉-运动皮质相关的激活是否是自动化用药行为的神经机制？

许多证据显示,成瘾后的自动化觅药、用药行为是条件性感觉运动联结(Sensorimotor associations)的结果(Tiffany,1990)。例如,有研究发现,某些药物滥用,可以通过其急性作用增强感觉加工过程,促进与药物相关的动作技能的发展,支持负责发展动作技能的大脑环路(Jasinska et al.,2014;Yalachkov&Naumer,2011)。Liu等(2011),Lou,Wang,Shen和Wang(2012)等的研究显示,海洛因成瘾者在相关线索反应中,大脑同时存在两个相互作用的系统。药物相关线索下,除了与奖赏、学习、记忆相关的脑区外,前顶内沟,顶下小叶和负责存储加工动作表达的前运动区也有激活现象。就成瘾者而言,相比中性线索条件,这些大脑网络在药物相关线索下有更高的激活而非成瘾者则没有这样的反应。可卡因成瘾者在相关线索下,感觉、运动(Motor)和认知-情绪加工脑区激活增强(Kosten et al.,2006;Smolka et al.,2006;Wagner,Dal Cin,Sargent,Kelley,&Heatherton,2011;Yalachkov,Kaiser,&Naumer,2009;Yalachkov et al.,2010)。一项包含了11项针对人类成瘾神经机制的影像研究的元分析显示,视觉延伸系统、运动系统在相关线索下有稳定而可靠的激活(Engelmann et al.,2012;Yalachkov et al.,2010)。

感觉-运动脑区的激活,是自动化用药行为的机制。随着成瘾形成,联结学习使早期以奖赏效应为目的的“目标导向”的用药行为变成一种“刺激-反应”(Stimulus-response)式的自动化习惯性行为(Milton&Everitt,2012)。而此时的神经基础也由DMS通路转为与感觉运动皮层和背外侧纹状体(Dorso-lateral Striatum,DLS)有关的通路(Belin,Mar,Dalley,Robbins,&Everitt,2008;Zapata,Minney,&Shippenberg,2010)。该通路与运动以及辨别性刺激(S-R连接),与控制习惯行为更相关(Yin&Knowlton,2006)。有研究发现,由条件线索或可卡因诱发渴求时,背侧纹状体被激活(Garavan et al.,2000);人类戒断症状和成瘾严重性评分最高的患者其背侧纹状体内多巴胺释放量的改变最大(Volkow et al.,2006)。动物研究也显示,随着用药时间延长,动物纹状体的功能改变逐渐从边缘(Limbic)扩展到联合(Associative)和感觉运动(Sensorimotor)区域,提示慢性用药从初期对动机和情绪信息处理的影响发展到对感觉运动和认知信息处理也产生影响,为用药行为从目标-导向到刺激-反应过程发展提供了的解剖基础(Porrino,Lyons,Smith,Daunais,&Nader,2004;白云静,郑希耕,2011)。

由此可见,药物相关线索反应可以表现为心理渴求(一种情绪反应)和自动化用药行为两大类,而且也同样存在两组不同的神经基础。一组是与奖赏、学习和执行功能有关的背侧前额叶皮层和背内侧纹状体通路;另一组则是与感觉、自动化动作相关的感觉运动和背外侧纹状体通路。

Wagner等人(2011)对尼古丁成瘾的研究发现：与吸烟行为相关的线索能激活成瘾者大脑中相应的动作表达(Corresponding action representations),在客观条件许可的情况下,转化为自动化的吸烟行为。而且,这种激活可以通过两个相互补充的途径实现：一是通过观察使用药物的动作,激发动作观察网络(Action Observation Network,AON)并内在地模仿;另一途径则基于药物相关线索(物体)的属性,通过对象启示机制(Object Affordances Mechanisms)激发脑中早已经形成的与这些工具使用相关的自动化动作图式(Automatized action schemata)(Yalachkov&Naumer,2011;Tang,Fellows,Small,&Dagher,2012)。

但现实生活中,相关线索复杂多样,既有药物本身,也有相关物体、动作、技能,还包括情绪、环境等,这些线索是否都会激活感觉-运动脑区,并产生强迫性用药行为,还是只有某些特定的线索具有此种功能,现在还并不清楚,而这样的研究结果将对临床治疗具有重要意义。Wagner等的研究,所用相关线索是动态的吸烟工具和吸烟动作画面(DV),“烟”本身没有作为一种相关线索。同时,该实验的控制刺激无法与实验刺激相匹配,实验结果无法回答两个问题：(1)其他的药物相关要素,包括药物本身(烟)是否会激活感觉-运动脑区,并进而引发尼古丁成瘾者的自动化吸烟行为,(2)其他的非用药的一般性动作线索是否也会激活成瘾者相关的感觉-运动脑区？换句话说,特定的感觉-运动脑区是否可由其他与使用药物无关的动作所激活？如不能回答这两个问题,也就不能回答是否只有特定的药物线索,才会激活成瘾者的感觉-运动脑区的问题,由于感觉-运动脑区的激活是引发自动化用药行为的重要因素,是预防复吸和成瘾治疗的重要线索,需要得到研究证实。

相关线索激活成瘾者特定脑区,引发渴求和自动化的强迫性用药行为的机理在成瘾的研究领域并不新鲜。但是,自动化用药行为、感觉和动作加工以及相应的神经通路参与这一加工的过程却一直受到忽视,许多问题还不清楚。在少数已有的感觉-运动脑区激活反应的研究中,未见到就相关线索的性质分类展开的研究,这导致无从了解相关线索反应的实质：引发感觉-运动脑区和DLS通路的线索是否有特异性？这个问题对预防复吸和成瘾治疗都具有重要意义。

本研究聚焦成瘾相关的脑区,重点关注与感觉、运动机能相关的神经通路。成瘾领域,感觉-运动脑区主要包括低水平的感觉皮质,主要有内侧枕叶,舌回,枕外侧回,楔状叶以及更高水平的视觉脑区如颞下回,梭状回,视觉动作区：缘上回,楔前叶,顶上和顶下小叶;此外,反应动作表达(Action representation),运动技能(Motor skills),物体操作知识以及相应的自动化反应的脑区：运动和前运动皮层(Motor and premotor cortex),辅助运动区(Supplementary motor)和小脑(Cerebellum)(Weisberg,van Turennout,&Martin,2007;Poldrack et al.,2005;Yalachkov et al.,2010)。我们将采用脑影像技术,探索不同相关线索条件刺激下,海洛因成瘾者感觉-运动脑区的激活特征。尝试了解不同刺激线索,包括单纯药物、用药动作和用药工具三类不同相关线索所引发大脑反应特征及其潜在机制。我们假设,(1)药物相关线索下,奖赏环路、记忆、抑制、感觉-运动脑区会产生不同激活;(2)包含用药工具、动作的药物相关线索,能更大程度地激活成瘾者感觉-运动脑区-DLS通路,一般药物线索或其他非药物线索则较少或不引起该通路感觉-运动脑区的活动。

1 研究方法

1.1 研究对象

广东某自愿戒毒所海洛因成瘾戒断者(男性15例,女性14例)。所有被试皆要求：(1)年龄18～45;(2)没有严重的头部损伤和神经系统疾病,没有服用有可能影响神经系统的药物;(3)符合DSM-IV药物成瘾的诊断标准;(4)距末次用药时间至少1个月以上;(5)至少小学毕业;(6)符合磁共振(MRI)扫描的身体要求。

1.2 研究方法与工具

采用任务态磁共振扫描、自我报告、生理指标测试等方法对海洛因成瘾戒断者展开实验研究。

1.2.1 刺激线索图片

刺激线索图片包括两大类：一类为药物相关线索图片,这类图片又分成3种：单纯药物图片,包括各类海洛因图片;用药工具图片,包括针筒、各类海洛因吸食工具;用药动作图片,图片呈现他人手持用药工具吸食或注射海洛因的情景。另一类为对照线索图片,该类图片也分成三小类,分别与药物相关线索图片对应：包括颗粒状或粉末状的物体,日常生活工具和使用这些日常生活工具完成作用于身体的动作图片。所有对照图片和药物相关图片在大小、质地以及呈现的图片布局上都尽可能相同。同时,对照动作图片和用药动作图片在动作上尽量保持相似,如都是使用某类工具作用于身体,以减少眼动和注视范围不同而造成的脑激活偏差。见图1。

各类药物相关图片来源：首先收集相关图片201张,经筛选之后,分成三类：药物线索图片只包含药物本身,不能显示工具和人物动作;用药工具图片,包含药物和使用药物的工具,不能出现人物和动作;用药动作图片包含药物、工具和用药动作。图片处理后,请戒毒康复机构的戒毒人员评价线索图片诱发心理渴求的程度,评价者30人,年龄39.27±5.37岁,教育程度10±2.42年,药物依赖时间11±5.68年,戒断时间19.3±15月,主要吸食海洛因。他们对每一张图片诱发的心理渴求程度进行0～7级评分。删除1个无效数据,共得到29名海洛因成瘾戒断者的评价数据。删除不能诱发心理渴求的图片和3个标准差之外的图片,获得药物线索图片、用药工具图片、用药动作图片各45张。单因素方差分析显示,线索类型的渴求度主效应显著,

F

(2,56)=6.96,

p

<0.001。

图1 部分药物相关线索图片与对照线索图片

1.2.2 实验仪器

采用西门子磁共振成像系统(SIEMENS MAGNETOM TrioTimsyngo MR B17,3.0T)采集线索诱发的神经活动数据。扫描基线与前-后联合连线(AC-PC)平行,采用梯度回波平面成像序列(echo planar Imaging,EPI)采集功能像。重复时间TR=2200 ms,回波时间TE=30 ms,翻转角FA=90°,视野FOV=1320 mm×1320 mm,矩阵matrix=64×64,隔层扫描,覆盖全脑36层,层厚slicethickness=3 mm。每个被试采集670～700个TR不等,记录被试观看不同画面时的脑活动。

1.2.3 实验设计

采用2×3被试内设计,分别进行两大类线索反应：药物相关和非相关(对照)线索;两类线索又分为物品、工具和动作三个水平,共6种条件,分别为药物及药物对照线索、用药工具及对照线索、用药动作及对照线索。所有实验在一个程序中进行。采用block模式随机呈现线索刺激,药物、工具和动作线索各9个block,相应的对照线索也各9个block,整个实验54个block。每个block中含5个trail。每个trail中,先呈现注视点“+”,时间为500 ms,接着刺激线索呈现,时间为2000 ms,图片消失后,屏幕中央呈现注视点,时间为500 ms(为减少被试观看图片时的眼动,每张图片中央也设置了注视点)。因此,每个trail呈现时间共为3 s。每个block的呈现时间为3 s×5=15 s。刺激呈现过程中,对照线索block与药物相关线索block交替呈现。每个block之间,被试有1200 ms休息时间。所需时间共为：15 s×54+12 s×54=1458 s,即24.3 min的实验时间。休息阶段,屏幕中央呈现注视点。三个线索水平随机呈现,所有图片也随机呈现。整个实验过程中,被试头部不动,眼睛注视屏幕中央的注视点。要求被试在看清楚图片上的内容后,右手食指按键反应,表示看清画面。

1.2.4 实验过程

在各戒毒康复机构,通过口头和书面广告招募参与实验的被试,然后对报名者进行筛选,符合要求者参与实验。所有参与实验者均签署知情同意书,并得到120元人民币的报酬。本研究得到华南师范大学心理学院伦理委员会批准。

被试在参加实验的前一个月没有使用毒品,前一天不能喝酒。实验当天,尿检测试。心理学专业主试一对一指导每一位被试填写知情同意书、磁共振(MRI)扫描检查单,成瘾行为个案调查表,焦虑自评量表,并进行心理渴求的口头报告,同时测试心跳、呼吸、血压、皮电、皮温,对参与实验者的药物渴求状态进行评估。实验结束后,再重测上述指标和报告心理渴求状态,并进行结构式访谈,帮助参与实验者降低可能由实验引发的负面情绪。实验过程中,一名主试通过语音设备在实验过程中动态告知被试具体要求和注意事项。

1.2.5 数据处理与统计

在Matlab 2010平台上,采用SPM8工具箱对fMRI数据进行预处理。抽取被试的前663个TR,进行头动校正,删除头动大于1个voxel尺寸(3 mm×3 mm×3 mm)的被试数据;使用全宽半高值为8 mm的高斯核函数进行平滑,以降低空间噪声。

First-level参数模型包括6种条件,分别为成瘾药物及对照线索、用药工具及对照线索、用药动作及对照线索。采用简单线性模型构建每个被试6种实验条件的多重回归设计矩阵。运用Flexible factorial设计进行second-level的模型建构,模型中包括药物相关性和线索类型两个因素,提取first-level中产生的6种条件下的contrast文件,建立多重回归设计模型。模型估计后,采用SPM软件进行组内线索相关性和线索类型因素

t

检验,控制按键反应等因素的影响。通过对不同刺激线索下,包括药物、用药工具和用药动作图片及相应的对照刺激图片所激活的特异性脑区进行两类比较分析：(1)药物线索图片诱发脑区与相应对照线索图片比较,获得相关线索中药物相关线索激活的特异性脑区;(2)用药工具与药物比较,用药动作与工具和药物比较,分别获得工具和动作刺激诱发的特异性激活脑区。取经FWE校正后

p

<0.001的cluster报告结果。在图片呈现时,为了更直观清晰地展现激活脑区,取经FDR校正后

p

<0.05的cluster。

2 结果

2.1 实验参与者的人口学数据

共筛选出被试32名,其中,1人脑中有阴影,1人在扫描中持续咳嗽,数据无用,1人在扫描过程中要求退出。共获得有效数据29人(表1),皆为海洛因成瘾戒断1年以上者。其中,女性14人(14/29),平均年龄42岁,最小为34,最年长为43。平均受教育年限为9.7年。

表1 被试基本信息表(n=29)

2.2 被试在实验前后的渴求感及生理指标

fMRI扫描前后,对所有被试进行了渴求感报告和各项生理指标的测试,比较相关线索对其渴求感的诱发和个体反应情况。采用配对样本

t

检验,结果显示,除体温、心率外,其余指标在测试前后,皆无显著差异,口头报告的渴求感也无差异。见表2。

表2 fMRI实验前后各项生理指标及渴求感变化状况

2.3 药物线索与对照线索下脑活动的t-contrast结果

消除按键动作对线索诱发脑活动的干扰,显示被试在药物线索诱发作用下的脑区活动。表3为被试在药物线索与药物对照线索相比较后显著激活脑区。主要有两个显著激活的体素群,分布在枕叶及位于颞下回和海马旁回之间的梭状回和舌回。在

p

<0.05的条件下,双侧海马旁回、双侧颞中回和右侧颞上回、双侧顶上小叶和左侧顶下小叶、左侧楔前叶、后扣带回也有体素激活,见图2。用药工具线索下,枕中回,扣带回,顶叶/楔前叶,梭状回出现显著激活。

p

<0.05的条件下,颞中回,枕上回,顶上小叶,海马有体素激活。见图3。用药动作线索下,前、后扣带回,舌回出现显著激活。在

p

<0.05的条件下,左侧扣带回也见体素激活。见图4。

2.4 不同药物相关线索刺激下的激活脑区比较

2.4.1 用药工具线索激活脑区情况(用药工具与药物线索t-contrast结果)

t

-contrast结果反映出用药工具线索引发的特异性脑区。显示,用药工具线索比单纯药物线索引发更多脑区活动。除枕叶和梭回,还激活了双侧顶下小叶、左侧楔前叶和左侧颞下回。在

p

<0.05

的条件下,双侧顶上小叶、左侧顶下小叶也有显著激活体素。见表4。

表3 不同药物相关线索与对照线索的t-contrast结果

图2 药物线索激活脑区图(药物与一般粉末状物体t-contrast结果图)

图3 药物线索激活脑区图(用药工具与日常工具t-contrast结果图)

图4 药物线索激活脑区图(用药动作与日常动作t-contrast结果图)

表4 用药工具线索激活脑区

图5 用药工具激活脑区图(用药工具与药物图t-contrast结果图)

图6 用药动作激活脑区图(用药动作与用药工具、药物图t-contrast结果图)

表5 用药动作线索激活的特异性脑区

2.4.2 用药动作激活脑区(用药动作-工具-药物线索t-contrast结果)

用药动作线索与用药工具和药物线索的

t

-contrast结果代表相关线索中的动作成分引发的特异性脑区。相比较药物因素和工具因素来说,相关动作线索引发了更为广泛和强烈的脑区激活：包括双侧颞中回、右侧颞下回、左侧枕叶、双侧缘上回、右侧中央后回和双侧的顶下小叶。见表5。在

p

<0.05的条件下,双侧顶上小叶、左侧顶下小叶有显著激活的体素。双侧枕叶、梭状回、颞上回、右侧的脑岛和左侧中央前回(运动区),缘上回(属于顶下小叶),右侧中央后回(躯体感觉区)等脑区也出现了显著激活。图6是

p

<0.05水平下,被试在用药动作线索下的脑激活图。

单纯药物线索、工具线索和用药动作线索三类线索都会导致海洛因成瘾戒断者出现特异性脑区活动。从脑区激活水平看,用药动作线索引发更为强烈和广泛的脑激活。单纯的药物线索激活脑区主要分布在枕叶、梭回以及海马和扣带回;工具线索刺激下,除了枕叶和颞叶的激活之外,双侧的顶下小叶也出现了显著活动;用药动作线索则更多激活了顶叶,包括顶上小叶和顶下小叶,以及中央后回。如图7所示。

图7 三类相关线索诱发的特异性脑区示意图

2.5 不同药物相关线索引发的动作脑区的ROI分析

由于我们的兴趣点在感觉-运动脑区在不同线索下激活的比较,以往研究和我们的全脑分析结果显示,顶下小叶、前运动皮层、额下回和辅助运动皮层等脑区中相关线索下会产生激活。根据以上不同类型的相关线索与对照线索之脑区的联合分析,选取被试在动作线索下的激活脑区为兴趣点,包括左侧顶下小叶(–30/–48/46,–60/–30/38)、左侧顶叶/中央后回(–66/–24/36),右侧顶上/顶下小叶(30/–52/56)、双侧颞中回(–54/–64/0,54/–60/2)。以这些激活峰值点为兴趣区中心坐标点,提取兴趣区的神经信号变化值,分析这些脑区与线索类型之间的关系。

结果显示,相比对照线索,左侧顶上小叶(–30/–48/46),靠近左侧顶内沟(–60/–30/38)出现了显著激活峰值点。这两处脑区在药物、用药工具和动作三种线索下的脑激活水平均逐渐提高,事后检验显示,三者间呈显著差异。

右侧顶下小叶在三类药物线索下,脑激活水平有显著差异。其中,用药动作线索下,脑激活水平显著大于药物线索(

p

<0.001);工具线索下的活动水平大于药物线索(

p

<0.05)。双侧颞中回在三种线索下均出现显著激活。但激活水平呈显著差异。其中,动作线索下左侧颞中回激活水平高于药物线索和工具线索(

p

<0.001,0.005),药物线索与工具线索间无显著差异(

p

>0.05)。右侧颞中回三种相关线索激活水平相比较的情况与左侧颞中回一致。左侧顶上小叶/中央后回脑区在药物相关线索下,均出现显著激活。三种线索的激活水平呈逐渐增强趋势,激活水平差异显著。其中,动作线索显著高于药物线索(

p

<0.005),动作线索与工具线索(

p

>0.05)、工具与药物线索(

p

>0.05)间无显著差异。

图8 动作脑区激活水平与不同类型相关线索之间的关系

2.6 不同类型相关线索下,感觉-运动脑区的激活与成瘾者的用药史和成瘾严重程度的相关

最后,我们分析了在不同类型的相关线索下,感觉运动脑区的激活强度与成瘾者用药时间和成瘾严重程度的关系。采用成瘾时间、戒断时间和用药量三个指标进行分析,结果显示：

顶下小叶(中央后回)、顶上小叶、缘上回、中央后回在药物(Drug)、用药工具(Tool)和用药动作(Action)线索诱发作用下的激活水平与成瘾时间、戒断时间均无显著相关;但这三个脑区在药物、用药工具和用药动作线索诱发作用下的激活水平与用药量表现出一定的相关关系：顶上小叶在药物线索下(

r

=0.553,

p

=0.05)、顶下小叶在药物线索下(

r

=0.692,

p

=0.009)、顶下小叶在用药工具线索下(

r

=0.624,

p

=0.023),顶下小叶在用药动作线索下,脑激活水平与药物使用量出现边缘相关(

r

=0.539,

p

=0.057)。

3 讨论

本研究首次把药物相关线索按性质类型,分成单纯的药物线索、用药工具和用药动作线索,通过严谨的实验设计,发现不同类型的药物线索确实引发了不同脑区的激活。包含动作、工具的用药线索引发海洛因成瘾戒断者包括视觉区的感觉-运动脑区更为强烈和广泛的激活。我们的研究结果既与部分经典研究一致,同时有新的发现;也证实了我们的研究假设：即和用药、工具动作相关的线索更多和更强地激活了感觉-运动脑区,单纯药物线索的刺激性则相对微弱;与这些不同的相关线索引发的渴求感差异是一致的,即用药工具、动作激发了更强烈的渴求感,而线索引发的渴求感则相对微弱。厘清了不同性质类型的相关线索下,脑区激活的相同与不同之处。此外,成瘾程度(日用药量)也与动作脑区的激活有显著相关。

在药物相关线索与非相关刺激线索的比较中,相关线索图片更多激活了枕叶、扣带回、海马、丘脑、舌回、额下回等与奖赏、记忆和抑制控制功能有关的脑区。其次,不同的药物相关线索各有其特异激活脑区：单纯的药物线索激活脑区,主要涉及视觉、奖赏功能,感觉-运动脑区在单纯药物线索刺激下激活不显著;用药工具线索下,除了枕叶和颞叶,双侧的顶下小叶也出现显著活动,这是与工具使用技能和动作相关的脑区域;用药动作线索则更多激活了顶叶,包括顶上小叶和顶下小叶以及中央后回等脑区,这些脑区与工具使用技能、动作模仿、身体运动与感觉相关联。ROI分析显示,用药动作线索在右侧顶下小叶、双侧颞中回和中央后回的激活水平显著高于单纯药物、工具线索。

这与以前的研究结果部分一致。首先,药物相关线索会导致成瘾者的奖赏、记忆及负责抑制控制脑区激活,产生渴求反应。有研究发现(Jasinska et al.,2014),后扣带回、眶额皮层、背外侧前额叶皮层,这些参与药物寻求行为的动机和认知控制的脑区,常在药物相关线索反应的研究中被观察到。

图9 药物相关线索诱发作用下的感觉-运动脑区激活图

图10 日用药量与药物线索诱发SPL激活的相关图

此外,涉及感觉、动作模仿,对象启示机制功能的脑区,枕叶、颞叶、额中回、前运动皮质和顶上小叶也在工具和动作线索下激活,与Serences(2008)和Wagner等(2011)的发现是一致的。Engelmann等的元分析也显示,在所有的关于抽烟相关线索反应的研究中,较为可靠的fMRI神经反应区包括视觉系统,前、后扣带回,背外侧前额皮层,脑岛和背侧纹状体(Engelmann et al.,2012)。

海洛因成瘾者视觉系统、扣带回、丘脑、海马、额下回对药物相关线索的反应更为强烈的原因之一是药物的奖赏历史(Yalachkov et al.,2010)。而中央后回、缘上回、颞中回、楔前叶、梭回、顶上小叶、顶下小叶等均属于高、低级感觉区或运动区及运动前区,是负责运动、动作输出的脑区。顶上、下小叶则是与感觉和运动信号的联结、综合有关的脑区(Jeannerod&Jacob,2005)。

众多研究认为,背侧纹状体与习惯行为、动作调控有关,是公认的参与习惯行为建立和表达的重要脑结构(Poldrack&Packard,2003)。分为背内侧纹状体,参与执行目标导向行为,接受大脑联合皮层(主要是内侧前额叶皮层)的投射;背外侧纹状体,主要控制习惯行为的输出,属于“感觉运动纹状体(Sensorimotor striatum)”,接受来自感觉运动皮层(包括初级运动皮层和躯体感觉皮层)的投射(Alloway,Lou,Nwabueze-Ogbo,&Chakrabarti,2006;Yin&Knowlton,2006)。Yin等人提出背外侧纹状体参与刺激-反应连接(Stimulus-response association,S-R)介导的习惯行为。成瘾者长久保持对药物及相关线索的敏感性,其觅药、用药行为是一种自动化、习惯化的强迫行为,也就是说,背外侧纹状体与感觉-运动皮层共同作用,构成特殊通路,参与成瘾后的自动化用药行为。

不过,我们的研究没有观察到背侧纹状体(Dorsal striatum)的激活。虽然与Wagner等人的结果相似,他们也未报告背侧纹状体的激活。可能有几个因素导致,首先与研究对象的特征有关。所有参加实验的成瘾者皆为海洛因戒断者,平均戒断时间为43.4个月,最长的戒断时间达到214个月,长时间的戒断导致相关线索的奖赏效应、动机水平以及行为的自动化水平降低。有研究发现失活背外侧纹状体导致对习惯行为的控制降低(Yin&Knowlton,2006),反过来说,当习惯行为的自动化水平降低,背外侧纹状体的作用也就相应减弱,从这个角度,可以解释本研究中未发现纹状体激活的现象,虽然我们发现戒断时间和其他脑区的激活强度无显著相关。

其次,虽然背外侧纹状体被认为参与习惯行为的形成,在习惯性觅药和用药行为中起了重要作用(Yin&Knowlton,2006)。但此结论仍尚待更多证据的支持。

另一个可能的原因是,由于本研究实验采用Block设计,药物线索和对照线索之间的间隔时间为1200 ms,虽然我们在许可的条件内,尽可能地增多刺激线索,采用药物和对照刺激线索共54个Block,以消除、减少这种影响,但药物线索图片呈现后诱发的状态仍可能会干扰对照线索诱发的脑区激活,导致结果比较的时候产生假阴性。背外侧纹状体在本研究中,未见激活,有可能是假阴性结果。因为所有实验组参与者皆为海洛因成瘾者,其用药行为属于自动化的习惯性行为(感觉运动皮层的激活说明)。也就是说,在相关线索的刺激下,应有背外侧纹状体的激活,接受来自感觉运动皮层的投射。最后,本实验的刺激对象为静态画面,这对纹状体的激活可能也会有影响(Janes et al.,2010)。

相关线索反应下的感觉-运动脑区激活的发现,对成瘾行为的研究有重要的意义。相关领域的研究显示(Mahon&Caramazza,2008),知觉性加工和概念性加工均会自动引发运动系统的活动,反过来,运动系统的激活可以导致知觉性加工和概念性加工的自动进行。这与药物相关线索引发自动化的用药行为在性质上是一致的。揭示感觉-运动系统对成瘾者的用药行为有重要的影响作用(Jasinska et al.,2014),它使相关线索反应直接以用药动作形式表现出来,而不需要经过高级加工过程。就成瘾者而言,则意味着成瘾、渴求不仅是一种感觉、情绪,更是一种行为特征。用药的动作和技能经过长期、反复的练习,通过联结学习,变成高度自动化的行为(Tiffany,1990)。一旦成瘾者看到包含用药动作在内的线索后,由于联结作用,会产生动作共鸣(Motor resonance),进而降低实施实际用药行为的阈限,激发自动化用药行为,提高复吸的可能性(Jasinska et al.,2014),这也许是相关线索反应下的强迫性用药行为的核心。

因此,与药物有关的感觉-运动系统对成瘾者的用药行为有重要的影响作用(Jasinska et al.,2014),它使相关线索反应直接以用药动作形式表现出来,而不需要经过高级加工过程。因此,在成瘾阶段,一旦暴露在药物相关线索下,相关线索就会激活相应的感觉和动作表达,遭遇相关线索的成瘾者就有很大的可能性直接使用药物,那些已经戒断的,也会大大提高复吸的可能性。

从这个角度来说,本研究具有重要的意义,它澄清了不同相关线索下,成瘾者的脑区反应的差异,明确了包含有用药动作、工具的相关线索不仅激活成瘾的重要脑区—奖赏环路,还会激活引发强迫性用药行为的感觉-运动脑区;单纯的药物线索则没有这种相关线索反应。单纯药物线索脑区激活反应的发现(更多的视觉脑区的激活,奖赏、感觉-运动等脑区都未见显著激活),说明对于成瘾戒断者而言,单纯的药物线索引发的神经反应并不像我们所想象的那样强烈,反而带有工具或动作、情境性质的线索能引发更强烈的反应,意味着自动化动作图式保持强烈的效应,并激发自动化用药动作的产生。提示在成瘾治疗过程中,需重视相关工具、动作情境线索的诱发作用,教会成瘾者尽量避免此类线索。尤其在使用消退训练和厌恶疗法时,采用哪些相关线索,会关系到治疗的效果。若只是一味使用单纯药物线索,可能并不容易起到期待的效果。因此,不同相关线索下的脑激活差异的研究对深入理解相关线索反应和成瘾的临床治疗都具有重要的病理学意义。

此外,本研究及以往研究还证明,渴求的产生和引发复吸活动并不是某单一脑区或者某单一环路活动的产物。其他一些脑区也牵涉到成瘾行为的表现。大脑中,存在一个复杂的联结网络,在成瘾行为中发生着作用。这个联结网络至少包括奖赏环路与背侧纹状体、感觉-运动环路。

4 结论

与用药工具、动作相关的药物线索,更多地激活成瘾者枕叶、顶下小叶、颞中回、颞下回、中央前、后回等脑区,在联结学习的作用下,引发现实生活中自动化的习惯性用药行为。说明感觉-运动脑区的激活是药物相关线索反应的重要机制之一。

进一步的研究还需要探索是否药物相关的其他感觉线索也可以在早期感觉-动作区引发更强的激活,如采用ERP早期成分,探索枕、颞叶,顶叶皮层的ERP信号(Yalachkov et al.,2010),了解听觉、动觉或嗅觉等相关刺激的线索反应。另外,药物相关线索还有很多种,如压力环境,与用药相关的人物,这些线索下,相关线索反应的机制是什么,还不清楚,需要更多地深入探索。

局限：本研究中,部分奖赏动机脑区的发现以及动作脑区的发现并未达到0.01的水平,这可能与我们采用的刺激材料有关。静态材料虽然已经被证实在相关线索反应的研究中是有作用的,但是,动态的动作刺激可能更适合研究包含有药物摄取的动作成分在内的研究(Wagner et al.,2011)。第二,我们没有发现背侧纹状体在刺激线索下的激活,虽然有各种可能解释该现象,但也有可能是实验设计导致出现的假阴性结果,进一步的研究需要采取事件相关设计,验证本研究的结果,确定背侧纹状体与感觉-运动皮层在成瘾行为的自动化过程中分别的角色和作用。

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