17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮的合成及其晶体结构*

刘存芳，田光辉，刘　洋，王　芹(陕西理工学院化学与环境科学学院，陕西汉中　723000)

17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮的合成及其晶体结构*

刘存芳，田光辉，刘洋，王芹
(陕西理工学院化学与环境科学学院，陕西汉中723000)

摘要:以17α-乙酰氧基黄体酮为原料，硅胶负载对甲基苯磺酸为催化剂，经一锅法合成了17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(2)，收率88．2%，其结构经13C NMR，IR，HR-MS，元素分析及X-射线单晶衍射表征。2(CCDC: 774 720)属单斜晶系，P21空间群，晶胞参数a =1．123 7(14) nm，b =0．997 6(13) nm，c =1．887(2) nm，β=90．387°，V =2．116(5) nm3，Dc =1．207 g·cm－3，Z =4，F(000) =823，R1=0．103 7，ωR2=0．245 7。

关键词:17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮;曼尼烯反应;一锅法合成;晶体结构

技攻关项目［中药的加工技术研究(2015SF270)］;汉中市科技发展专项计划项目［双烯下游甾族药物中间体的绿色合成技术研

发(2013hzzx-50)］

E-mail: liucf@ snut．edu．cn

17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(2)是合成甾族激素类药物的关键中间体［1］，其合成是以黄姜皂素为原料，经过开环、氧化、水解、乙酰化、环氧化、沃氏氧化等多步反应先制得17α-乙酰氧基黄体酮(1)［2－3］; 1再与较强选择性的原甲酸乙酯反应形成3-烷氧基-3，5-二烯结构，再经曼尼烯反应［4－5］对生成的氨甲基水解后而合成2。该方法的关键技术是在6-位碳上引入亚甲基［6－7］，是探索绿色合成甾族药物中间体的新途径，也是取代传统的利用格氏反应引入甲基的合成方法。

本文以1为原料，硅胶负载对甲基苯磺酸(SiO2/TsOH)为催化剂，经一锅法成功地在1的6-位碳上引入亚甲基合成了2(Scheme 1)，收率88．2%，其结构经C NMR，IR，HRMS及元素分析确证。并用X-射线单晶衍射对2的晶体进行解析，确定其分子的相对构型和构象。

Scheme 1

1　实验部分

1．1仪器与试剂

X-6型显微熔点仪(温度未校正) ; UV-6300 PC型紫外-可见分光光度计; Bruker AM-300 MHz 型超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标) ; Nicolet 170SX FT-IR型红外光谱仪(KBr压片) ; VGZAM-HS型质谱仪(70 eV) ; 2400型元素分析仪; Bruker Smart-1000 CCD型单晶衍射仪。

1(≥98．5%，比旋光度71°～73°)，城固县振华生物科技有限责任公司;硅胶，青岛海洋化工有限公司，用前于105℃活化0．5 h;其余所用试剂均为化学纯或分析纯;水为二次蒸馏水。

1．2合成

(1) SiO2/TsOH的合成

在反应瓶中加入TsOH·H2O 2．0 g和丙酮100 mL，搅拌使其溶解;加入硅胶18．0 g，旋蒸除溶得SiO2/TsOH，硅胶负载量10%，密封低温保存备用。

(2) 2的合成

在反应瓶中依次加入1 4．0 g(10．74 mmol)，THF 20 mL，无水乙醇3．2 mL和原甲酸乙酯3．2 mL，搅拌下升温至38℃，加入SiO2/TsOH 0．4 g，搅拌使其溶解后反应1 h。加入SiO2/TsOH 0．4 g，反应2 h。加入N-甲基苯胺1．2 mL和40%甲醛1．6 mL，反应4 h。降温至20℃，滴加浓盐酸15．4 mL(有沉淀生成)，滴毕，反应1 h［TLC检测:展开剂: V(氯仿)∶V(丙酮) =8∶2，紫外灯下无黑色斑点。显色剂为10%硫酸乙醇溶液，于105℃下呈现紫红色斑点，Rf =0．46］。倾入适量冰水中，搅拌1 h。抽滤，滤饼用适量氯仿溶解;抽滤，滤饼用氯仿洗涤，合并滤液与洗液，减压蒸除溶剂得淡黄色固体。用适量丙酮洗涤后用乙醇重结晶得无色四棱柱状晶体2 3．658 g，收率88．2%，m．p．167．5℃～168．8℃; UV-Vis λmax: 236．5 nm;13CNMR δ: 14．4(C18)，21．4(C15)，21．5(C24)，23．0(C11)，23．8(C19)，23．8(C21)，27．1(C16)，29．6(C8)，30．9(C12)，34．4(C2)，35．7(C1)，42．5(C7)，43．5(C10)，47．9(C13)，50．6 (C14)，51．4 (C9)，107．2 (C17)，110．2 (C22)，123．6(C4)，145．9(C6)，156．1(C5)，170．8(C23)，199．4(C3)，210．7(C20) ; IR ν: 3 015(C－H)，2 951(C－H)，1 695(C = O)，1 615(C = CH)，892(C = CH2) cm－1; HR-MS m/z: 384．23; Anal．calcd for C24H32O4: C 74．97，H 8．39; found: C 74．87，H 8．42。

1．3晶体结构测定

将单晶2(0．35 mm×0．29 mm×0．19 mm)置衍射仪上，用石墨单色化Mo/Kα射线(λ=0．071 073 nm)，用φ－ω方式在1．81°～25．10°内扫描，在296(2) K下收集独立衍射点5 637个，其中3 442个［I＞2δ(I)］可观察点用来进行结构的解析和最小二乘法的修正，精确修正参数是514个。采用SHELXTL软件包进行数据处理［8］，强度数据经LP校正和经验吸收校正［9］，直接法确定所有非氢原子坐标，碳原子和氧原子及其各向异性热参数用全矩阵最小二乘法修正，氢原子坐标由几何学理论计算确定。

2　结果与讨论

2．1合成

根据1的结构特征，通过有较强选择性的原酯反应进行构型转变，形成3-烷氧基-3，5-二烯结构，再经过曼尼烯反应生成氨甲基化合物，酸性水解后转化为2，整个反应过程分为三步却能一次性进行，不需要分离，合成工序简单。

2重结晶后含量为99．5%，收率88．2%，含量和产率稳定，而现有文献［10－11］报道的收率最高75．4%。本文报道的合成方法使2的收率提高了12．8%。

本文制备的负载型催化剂SiO2/TsOH，方法简单，密封干燥保存即可，保存时间可长达6个月，使用时不需要再做处理，催化效果良好，显著地提高了2的收率。

2．2晶体结构

2为手性化合物，为非中心对称空间群P21，分子中有五个手性碳原子［C(8)，C(9)，C(10)，C(13)和C(14)］，其相对构型从其晶体结构(图1)很容易确定。C(8)上的氢原子，C (10)和C(13)上的两个甲基均处于β-位; C(9)和C(14)上的氢原子均处于α-位，其绝对构型还有待进一步研究。2的键长和键角以及原子坐标和等效温度因子等相关晶体数据以CIF-file形式存放于剑桥晶体数据中心(CCDC: 774 720)。

图1　　2的晶体结构Figure 1 　Crystal structure of 2

晶体结构解析表明，2属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数a = 1．123 7(14) nm，b = 0．997 6 (13) nm，c = 1．887(2) nm，β= 90．387°，V = 2．116(5) nm3，Dc = 1．207 g·cm－3，Z = 4，F(000) = 823，R1= 0．103 7，ωR2= 0．245 7，△ρmax(△ρmin) =0．498(－0．588) e·Å－3。

3　结论

本文用自制的催化剂(SiO2/TsOH)，通过1与原甲酸乙酯反应，再经曼尼烯反应合成出了2。实验结果证明，SiO2/TsOH的催化效果良好，能将2的收率从75．4%［10－11］提高至88．2%，且2的含量稳定。

利用X-射线单晶衍射技术对2的晶体进行解析，确定其分子的相对构型和构象，在合成过程中存在着构型转化、异构化和互变异构等现象［12－13］，所以确定2的相对构型和构象具有重要意义。2具有五个手性中心，C(8)上的氢原子，C(10)和C(13)上的两个甲基均处于β-位; C(9) 和C(14)上的氢原子处于α-位。

参考文献

［1］汪家振．游离甲地孕酮的化学合成方法［P］．CN 200 610 052 632．8，2006．

［2］Miramontes L E，Romero M A，Ahuad F F．3β-Alkanoyloxy-6-methyl-5，16-pregnadien-20-ones［P］．US 3 000 914，1961．

［3］Jencap Res Ltd．Compsn．for hormone replacement therapy and contraception-comprises alternating dominant oestrogen activity with dominant progestagenic activity combinations of oestrogen and progestin［P］．DK 200 101 066，2001．

［4］Gafarov A N．Hydrazoic acid in the Mannich reaction ［J］．Russian Chemical Bulletin，2009，58(10) : 2169－2172．

［5］Kosheleva N V，Chernyak E I，Polienko Yu F，et al．Use of the Mannich reaction to synthesize spinlabeled derivatives of the natural flavonoid dihydroquercetin ［J］．Chemistry of Natural Compounds，2014，50(2) : 261－265．

［6］王资武，黄鸣龙．薯蓣皂素配基中加入6α-甲基［J］．药学学报，1962，9(5) : 265－270．

［7］陈毓群，黄鸣龙．6α-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮的合成［J］．化学学报，1959，25(6) : 424－426．

［8］刘存芳．X-射线衍射技术对环氧黄体酮单晶结构的解析［J］．陕西理工学院学报(自然科学版)，2013，29(6) : 49－53．

［9］陈小明，蔡继文．单晶结构分析原理与实践［M］．北京:科学出版社，2004．

［10］Henning H，Wolfgang K．Process for the manufacture of 17α-hydroxy-21-acetoxy-progesterone［P］．US 4 150 444，1979．

［11］Vladimir P．Process for the preparaton of 6-methyl-3-OXO-△4，6-steroids［P］．US 3 117 966，1964．

［12］田光辉，赖普辉，孙志锋．环氧孕酮肟的合成及其抗菌活性［J］．武汉大学学报(理学版)，2012，58 (1) : 45－48．

［13］田光辉．醋酸去氢表雄酮肟的合成及其抗菌活性研究［J］．陕西理工学院学报(自然科学版)，2012，28(1) : 63－67．

·研究简报·

Synthesis and Crystal Structure of 17α-Acetyloxy-6-methyleneprogn-4-ene-3，20-dione

LIU Cun-fang，TIAN Guang-hui，LIU Yang，WANG Qin
(School of Chemical and Environmental Sciences，Shanxi University of Technology，Hanzhong 723000，China)

Abstract:17α-Acetyloxy-6-methyleneprogn-4-ene-3，20-dione(2) in yield of 88．2% was synthesized by one-pot method，using 17α-acetoxy ketone as starting material and silica gel load p-toluenesulfonate as catalyst．The structure was confirmed by13C NMR，IR，HR-MS，elemental analysis and X-ray single-crystal diffraction．2(CCDC: 774 720) belongs to monoclinic crystallographic system，space group P21with a =1．123 7(14) nm，b =0．997 6(13) nm，c =1．887(2) nm，β=90．387°，V = 2．116(5) nm3，Dc =1．207 g·cm－3，Z =4，F(000) =823，R1=0．103 7，ωR2=0．245 7．

Keywords:17α-acetyloxy-6-methyleneprogn-4-ene-3，20-dione; Mannich reaction; one-pot synthesis; crystal structure

作者简介:刘存芳(1971－)，女，汉族，陕西合阳人，硕士，副教授，主要从事天然产物的开发和活性物质的结构修饰研究。

基金项目:陕西省教育厅产业化培育项目［安宫黄体酮清洁化生产技术的产业化应用(2015JC07)］;陕西省科技厅社会发展科

*收稿日期:2014-09-25;

修订日期:2015-05-06

中图分类号:O629．2; O641．4

文献标识码:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0643