4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-硝基哌啶-2-酮的合成*

刘衡伟，马大友，刘苏友(中南大学药学院药物化学系，湖南长沙　410013)

4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-硝基哌啶-2-酮的合成*

刘衡伟，马大友，刘苏友
(中南大学药学院药物化学系，湖南长沙410013)

通信联系人:刘苏友，副教授，Tel．0731-83845401，E-mail: liusuyou@ hotmail．com

摘要:以3-(3，4-二甲氧基苯基) -4-硝基丁酸甲酯(4)，氨水和甲醛为原料，异丙醇溶液为溶剂，经曼尼希－酯胺解偶联反应合成了新化合物4-(3，4-二甲氧基苯基) -5-硝基哌啶-2-酮，其结构经1H NMR，13C NMR和EI-MS表征。在最佳反应条件{ 4 1．0 mmol，n(4)∶n(27%氨水)∶n(37%甲醛) =1．00∶1．30∶1．05，异丙醇［V(异丙醇)∶V(水) =5∶1］7．5 mL，于100℃反应12 h}下，收率74．1%。

关键词:2-哌啶酮;药物中间体;合成;条件优化

2-哌啶酮类化合物具有多种生物活性［1］。一些2-哌啶酮类化合物显示出良好的法尼基转移酶抑制剂活性［2－3］。研究表明:某些2-哌啶酮类化合物具有二肽基肽酶IV抑制剂活性［4－5］。2-哌啶酮还可以作为细胞色素P450 2E1(CYP2E1)的生物标志物，为研究CYP2E1提供了便捷［6］。因此，对2-哌啶酮类化合物进行合成研究具有重要意义。

在本课题组进行抗肿瘤药物研究的过程中，需要合成一种2-哌啶酮化合物——4-(3，4-二甲氧基苯基) -5-硝基哌啶-2-酮(5)。目前合成的大多数类似2-哌啶酮化合物酰胺N上都有取代基［7］，而本研究合成的5的酰胺N上无取代，合成难度较大。文献［4］报道了一种N上无取代的2-哌啶酮化合物的合成。以3-(2-氯苯基) -4-硝基丁酸甲酯，醋酸铵和多聚甲醛为原料，乙醇为溶剂，合成了4-(2-氯苯基) -5-硝基哌啶-2-酮。但在重复此实验的过程中，我们却未得到预期产物。通过摸索和尝试，本文利用更为容易得到的氨水，甲醛水溶液作为原料，与3-(3，4-二甲氧基苯基) -4-硝基丁酸甲酯(4)经曼尼希－酯胺解偶联反应合成了5(Scheme 1)。

Scheme 1

5为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR 和EI-MS表征。并对反应条件进行了优化。

1　实验部分

1．1仪器与试剂

Bruker DRX型核磁共振仪(500 MHz，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标) ; Trace 2000 polaris Q型质谱仪;欣维尔玻璃仪器公司50 mL防爆瓶。

3，4-二甲氧基肉桂酸(2)［8］; 3，4-二甲氧基肉桂酸甲酯(3)［9］和3-(3，4-二甲氧基苯基) -4-硝基丁酸甲酯(4)［10］参考文献方法合成;其余所用试剂均为分析或化学纯。

1．2 5的合成

在50 mL防爆瓶内依次加入4 283 mg(1．00 mmol)，异丙醇溶液［V(异丙醇)∶V(水) = 5∶1］7．5 mL，27%氨水88 mg(1．30 mmol)和37%甲醛溶液85 mg(1．05 mmol)，搅拌下于100℃密闭反应12 h。加水20 mL，用1 mol·L－1盐酸调至pH 2～3，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂后经硅胶(200目～300目)柱层析［洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) =1∶1］纯化得淡黄色固体5 180 mg［回收4 38 mg(10．6%)］，产率74%，m．p．180．7℃～182．1 ℃;1H NMR δ: 7．86(s，1H)，7．02(d，J =2．0 Hz，1H)，6．89(d，J =8．3 Hz，1H)，6．81(dd，J =8．2 Hz，2．0 Hz，1H)，5．42～5．37(m，1H)，3．75(s，3H)，3．73(s，3H)，3．72～3．64(m，4H)，2．61 (dd，J =17．2 Hz，10．5 Hz，1H)，2．44(dd，J = 17．2 Hz，6．0 Hz，1H) ;13C NMR δ: 169．4，149．3，148．6，132．2，112．0，112．3，111．6，85．1，56．0，55．9，43．5，42．8，37．3; EI-MS m/z(%) : 280 (M+，93)，233．2(100)，202．1(75)，191．1(84)。

2　结果与讨论

表1为合成5的各种反应条件。实验中首先尝试文献［4］方法合成5，但并没有监测到产物，原料完全回收(No．1)。在该条件下，加入催化量的醋酸(10% mol)，TLC监测发现产生了痕量的产物，但转化率很低，副产物多。后以甲醛水溶液代替多聚甲醛，同样产生了痕量的产物(No．2)。当以氨水取代醋酸铵时，发现产物量明显提高，副产物也大大减少(No．3)，虽然以氨水和甲醛水溶液作为原料能够得到预期产物，但产率仍不理想。

为了提高5的产率，考察了反应投料比，溶剂以及反应温度对5产率的影响，结果见表1。从表1的No．3和No．4可见，以异丙醇为溶剂时，反应情况有所改善，5的量明显提高(产率42．8%，No．4) ;在考察反应投料比时，发现反应以1．05 mmol的甲醛水溶液和1．3 mmol的氨水反应投料即可，进一步增加甲醛和氨水的量并不能显著提高反应的转化率和产率(No．4～No．7) ;对反应温度考察显示温度对反应情况影响很大(No．8～No．10)，温度为100℃时产率最高(74 %，No．10)。降低反应温度时，转化率及产率均明显降低。

实验中我们还发现，反应体系中的水量对反应有较大影响，以异丙醇溶液A为溶剂，产率较以异丙醇为溶剂时更高(74%，No．10)。但如果进一步增加水的量，虽然能促进原料的转化，但是副产物增多，产物减少(No．11～No．12)。

综上所述，合成5的最佳反应条件为: 4 1．0 mmol，n(4)∶n(27%氨水)∶n(37%甲醛) = 1．00∶1．30∶1．05，异丙醇溶液［V(异丙醇)∶V(水) =5∶1］7．5 mL，于100℃反应12 h，收率74．1%。

表1　　　合成5的反应条件优化Table 1 　Reaction conditions optimization of synthetic 5

本文报道的合成5的方法具有合成方法简单，原料易得等优点。在今后的研究中，可以对酰胺N进行不同取代基的修饰，为研究2-哌啶酮类化合物的合成提供了一条便捷的途径。

参考文献

［1］杨秀伟，王莹，田莉，等．实用天然产物手册［M］．北京:化学工业出版社，2005．

［2］Bell IM．Inhibitors of farnesyltransferase: A rational approach to cancer chemotherapy［J］．Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(8) : 1869－1878．

［3］Shinji N，Rieko K，Jun E，et al．Discovery and structure-activity relationships of novel piperidine inhibitors of farnesyltransferase［J］．Journal of Medicinal Chemistry，2003，46: 2467－2473．

［4］Zhonghua P，Xiaofeng L，Thomas W，et al．Discovery and structure-activity relationships of piperidinone and piperidine-constrainedp phenethylamines as novel，potent，and selective dipeptidyl peptidase IV inhibitors［J］．Journal of Medicinal Chemistry，2007，50:1983－1987．

［5］Rieko T，Almudena R，Nancy K，et al．Design and synthesis of piperidine farnesyltransferase inhibitors with reduced glucuronidation potential［J］．Biooganic＆ Medicinal Chemistry，2007，15: 1363－1382．

［6］Jie C，Chi C，Krausz W K，Soumen K M，et al．Identification of 2-piperidone as a biomarker of CYP2E1 activity through metabolomic phenotyping［J］．Toxicological Sciences，2013，135(1) : 37－47．

［7］Feng X，Edward C，Jerry A，et al．Highly selective cascade couplings for the syntheses of functionalized piperidinones and bispidines［J］．Organic Letters，2007，9 (14) : 2669－2672．

［8］Hongbin Z，Hao W，Xiangnan Z，et al．Synthesis，biological evaluation，and structure-activity relationship study of novel cytotoxic azacaffeic acid aerivatives［J］．Bioorganic ＆Medicinal Chemistry，2010，18(17) :6351－6359．

［9］Francois N，Ludivine J，Catherine G，et al．Fe(TAML) Li/(diacetoxyiodo) benzene mediated oxidation of alcohols: Evidence for mild and selective C－O and C－C oxidative cleavage in lignin model transformations［J］．European Journal of Organic Chemistry，2014，4:781－787．

［10］Michel C，Jean-Jacques B，Claire L，et al．Inhibition of cyclic adenosine-3'，5'-monophosphate phosphodiesterase from vascular smooth muscle by rolipram analogues［J］．Journal of Medicinal Chemistry，1989，32 (7) : 1450－1457．

·研究简报·

Synthesis of 4-(3，4-Dimethoxyphenyl)-5-nitropiperidin-2-one

LIU Heng-wei，MA Da-you，LIU Su-you
(Department of Medicinal Chemistry，School of Pharmacy，Central South University，Changsha 410013，China)

Abstract:A drug intermediate，4-(3，4-dimethoxyphenyl) -5-nitropiperidin-2-one(5)，was synthesized by Mannich coupling reaction of methyl 3-(3，4-dimethoxyphenyl) -4-nitrobutanoate(4)，ammonia and formaldehyde，using isopropyl alcohol as the solvent．The structure was characterized by1H NMR，13C NMR and EI-MS．The yield of 5 was 74．1% under the optimum reaction conditions { 4 1．0 mmol，n(4)∶n(27% ammonia)∶n(37% formaldehyde) = 1．00∶1．30∶1．05，PriOH ［V(Pri)∶V(H2O) =5∶1］7．5 mL，at 100℃for 12 h}．

Keywords:2-piperidinone; drug intermediate; synthesis; condition optimization

中图分类号:O626．3; R914．5

文献标识码:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0640

作者简介:刘衡伟(1989－)，男，汉族，湖南衡阳人，硕士研究生，主要从事小分子抗癌药物的合成研究。E-mail: 11897948@qq．com

基金项目:中南大学研究生科研创新项目(2013zzts295)

*收稿日期:2014-09-23;

修订日期:2015-04-28