脑远程缺血处理临床研究进展*

王娇 孙立元

大部分脑损伤是由可逆性的缺血性损伤（ischemic injury）发展为不可逆的梗死（infarct）或坏死（necortic）的过程[1]，在这个过程中缺血性再灌注损伤（ischemic reperfusion injury，IRI）是治疗缺血性疾病的关键，同时决定了心血管手术和器官移植术的治疗效果和预后[2-3]。由于外源性治疗措施对IRI的临床治疗效果不理想，内源性治疗措施成为了目前的研究热点。远程缺血处理（remote ischemic conditioning，RIC）是指在远端动脉（比如股动脉）上多次进行短暂性、非损伤性缺血处理，激发机体内源性保护机制，对IRI（比如缺血性脑卒中）产生保护作用，在损伤性的缺血发生之前进行处理即为远程缺血预处理（remote ischemic preconditioning， RIPreC），损伤性缺血进行时的处理称为远程缺血时处理（remote ischemic proconditioning，RIProC），损伤性缺血之后进行的处理即为远程缺血后处 理（remote ischemic postconditioning， RIPostC）。 由于RIC的无创性和经济实用性，近几年的临床研究也日益广泛。文章就近年来RIC在缺血性脑血管疾病的临床研究作一综述。

1 概念的演变

预处理（preconditioning，PreC）是指在严重的损伤发生之前进行一个短暂的，非致死性的处理，使得机体对损伤产生一定的耐受，进而对严重的损伤产生保护作用，这种处理方式分为缺血缺氧性，药物性，低温低氧性等。其中，缺血预处理（ischemic preconditioning， IPreC）的内源性保护作用于1986年首次被验证，Murry等[4]在40 min心肌缺血前给予4个循环5 min缺血与5 min再灌注（即4cycles-5 min ischemia/5 min reperfusion），结果显示，IPreC组梗死面积（7.3%）明显低于缺血对照组（29.4%）。随着研究的深入，1990由Kitagawa等[5]对双侧颈动脉进行短暂性2 min缺血预处理，发现短暂性IPreC对1 d/2 d后的致死性缺血损伤具有保护作用，首次在动物模型中验证IPreC的内源性神经保护作用。

后处理（postconditioning， PostC）是指严重损伤之后进行的处理方式，其处理方式和PreC相似，其中以心肌缺血性后处理（ischemic postconditioning，IPostC）研究最多，逐渐发展为脑IPostC的研究。 2006年缺血后处理（ischemic postconditioning， IPostC）的神经保护作用首次被验证，Zhao等[6]在大脑中动脉永久闭塞合并15、30、60 min双侧颈动脉闭塞模型中，对双侧颈动脉进行IPostC（3cycles-10 s ischemia/30 s reperfusion），结果显示，相对于对照组，不同缺血时间的IPostC组减少脑梗死面积分别为80%，51%，17%。首次验证在动物模型中IPostC对缺血性脑损伤具有神经保护作用。

但是，经典的缺血预后处理都是在缺血器官附近的重要动脉上进行，比如心肺换流术术前在附近大动脉上进行多次短暂性的夹闭/放开的IPreC，如果疾病发生在血管内或者介入术中IPC操作就会存在局限性和危险性[7]。因此研究学者将短暂性缺血处理位置调整为远端动脉（比如四肢动脉）。目前，具有安全性、无创性、简单性和经济性的RIPC成为缺血性处理方式实现临床转化的重要桥梁。随着研究的深入，2004年逐渐证明RIPreC对缺血性脑血管疾病具有神经保护作用[8-9]。2009年Ren等[10]通过建立大鼠局部脑缺血模型，再灌注后对股动脉进行3个循环15 min缺血/15 min再灌注，首次验证了RIPostC在动物模型中对局部脑缺血具有神经保护作用。

为了证明RIC的可行性和广泛性，临床研究也逐步展开[11-14]。基于基础研究，联合处理的神经保护作用尚存争议[15-16]。

2 RIPreC的临床研究

临床研究中，RIPC主要是通过血压袖带在（双侧或单侧）肢体上充气加压来实现对远端动脉的短暂性非损伤性缺血，血压以摸不到末端动脉搏动为准，一般进行2~5个循环，每个循环缺血和再灌注的时间相同，约为5~15 min。。

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack， TIA）是由于短暂性脑供血不足引发的短暂的，可逆的神经功能障碍。IPreC是通过非损伤性缺血，激发机体产生缺血耐受。因此临床TIA与IPreC作用原理相似。2000年Moncayo等[17]对2490名临床脑梗死患者进行调查研究显示，相对于无TIA发作史的患者，有TIA发作史的脑梗患者具有更好的临床表现和更少的意识障碍，治疗效果和预后也更好，同时得出TIA发作的时间以10-20min的预后最佳。因此IPreC对于不能耐受手术的患者以及脑卒中的防治以及其他疾病均具有很高的临床研究价值。

为了验证RIPC在临床试验中的可行性，2014年有研究对20位蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage ，aSAH）患者进行了RIC的Ⅰ期临床试验，探索RIPC的可行性和安全性，结果证明RIPC对aSAH延迟性损伤具有临床应用价值，同时RIPC的处理方式可以被患者耐受，同样未引起任何损伤，为下一步临床试验提供了依据[18]。

预防是对抗卒中的关键，虽然卒中具有不可预见性，但是对于高危人群，RIPreC除了作为一种有效的治疗方法，亦可作为卒中患者的预防保健训练，提高患者对卒中损伤的耐受性，进而降低卒中的发病率、死亡率和致残率。2011年蒋[19]对30例有脑梗死常见早期征兆的患者采用RIPreC训练。患者取平卧位或半坐位，双上肢与上脏处于同一平面，将脑心健袖带缠绕于训练者的上臂上端，设置血压至160~180 mm Hg，缺血再灌注的时间设置为5 min，进行5个循环，每天1次，6个月为一疗程。结果显示，治疗1个疗程后进行全面查体评估治疗效果，预测脑血管疾病发作的可能性，结果显示30例患者全面有效。2014年仲忠等[20]通过对40例具有缺血性脑血管疾病风险的患者进行RIPreC训练，同样验证了RIPreC预防卒中发生的可行性。

2013年Gonzalez等[21]对蛛网膜下腔出血的患者进行RIPreC处理，观察患者血流动力学及代谢改变，结果显示，RIPreC确实具有损伤后改善血管内皮功能的保护作用。2015年Zarbock等[22]总结探索RIPreC对于围手术期的患者是一种全新的，简易的预防和治疗器官损伤的治疗方法，但是RIPre的临床治疗效果和减少IRI损伤的机制需要进一步研究，并且需要更多的临床试验来证明RIPre的稳定性和安全性。

3 RIPostC的临床研究

虽然在不同疾病和器官中RIPostC的临床研究较多，但是，RIPostC的保护作用尚存争议。在心血管疾病中，2013年，Carrasco-Chinchilla等[23]通过对232名皮冠状动脉介入治疗心肌梗塞患者行RIPostC，结果显示，RIPostC没有减少心肌梗塞带来的损伤。然而，2014年北京大学第三医院心内科王等[24]对46例直接经皮冠状动脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，于术后即刻对左下肢进行3个循环RIPostC，结果显示，远程缺血后处理可改善急性STEMI患者直接PCI术后心肌组织灌注水平，减轻缺血再灌注损伤。可能因为研究方法和样本量的差异，使RIPostC的保护作用存在一些争议，但是大部分研究学者均已证明RIPostC保护作用具有广泛性[25-26]。

然而，RIPostC在脑血管疾病的临床研究较少。2012年王等[27]对急性缺血性脑损伤的患者行RIPostC（3cycles-5 min ischemia/5 min reperfusion），结果显示，RIPostC对急性脑梗死患者神经功能改善起到一定的促进作用。2013年，吴等[28]对60名健康志愿者行RIPostC，结果显示，RIPostC增加椎动脉血流。

4 展望

RIC的内源性神经保护作用已被证明，因此增加RIPC的临床研究，可以为神经系统内源性治疗方法提供新的思路。由于脑血管疾病的不可预见性和RIPostC治疗时间窗的局限性，目前临床研究尚少。RIPreC与RIPostC保护机制存在相似性，尤其是RIPreC在各个器官的临床研究中探索广泛，因此，RIPostC可以一定程度上借鉴RIPreC的研究，但是，心脏与大脑的缺血耐受时间存在较大差异，所以，在心脏疾病中的应用是否适应于大脑尚存有疑问。同时由于脑卒中的病因和病理生理过程的复杂，联合外源性等其他神经保护方式是否具有更加好的治疗效果目前还未可知。因此，要确定RIC尤其是RIPostC的稳定性神经保护作用需要更多的临床数据证明。

[1] Murry C E. Reimer preconditioning with ischemia： a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]. Laboratory Investigation-Myocardial Infarction， 1986，74（8）：1124-1136.

[2] Hanjun Pei，Yongjian Wu，Yingjie Wei， et al. Remote ischemic preconditioning reduces perioperative cardiac and renal events in patients undergoing elective coronary intervention： a meta-analysis of 11 randomized trials[J].PLoS One， 2014， 9（12）： e115 500

[3] Wu J， Feng X，Huang H， et al. Remote ischemic conditioning enhanced the early recovery of renal function in recipients after kidney transplantation： a randomized controlled trial[J].The Journal of Surgical Research， 2014，188（1）：303-308.

[4] Murry C E， Jennings R B， Reimer K A. Preconditioning with ischemia： a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J].Circulation， 1986， 74（9）：1124-1136.

[5] Kitagawa K，Matsurnoto M，Ohtsuki T，et al.Extended neuronal protection induced after sublethal ischemia adjacent to the area with delayed neuronal death[J]. Neuroscience， 2000，58（5）：56-57.

[6] Zhao H， Sapolsky R M， Steinberg G K. Interrupting reperfusion as a stroke therapy： ischemic postconditioning reduces infarct size after focal ischemia in rats[J].J Cereb Blood Flow Metab， 2006，26（8）：1114-1121.

[7] Hausenloy D J， Yellon D M. Preconditioning and postconditioning：Underlying mechanisms and clinical application[J].Atherosclerosis，2009，204（2）：334-341.

[8] Vlasov T D， Korzhevskii D E， Polyakova E A， Ischemic preconditioning of the rat brain as a method of endothelial protection from ischemic/reperfusion injury. [J].Neurosci Behav Physiol， 2005，35（10）：567-572.

[9] Dave K R， Saul R. Remote organ ischemic preconditioning protect brain from ischemic damage following asphyxia cardiac arrest[J].Neurosci Lett， 2006， 404（1/2）：170-175.

[10] Ren C， Yan Z， Wei D， et al. Limb remote ischemic postconditioning protects against focal ischemia in rats[J].Brain Res， 2009， 1288（58）：88-94.

[11] Han Z， Cao J， Song D. Autophagy is involved in the cardioprotection effect of remote limb ischemic postconditioning on myocardial ischemia/reperfusion injury in normal mice， but not diabetic mice[J].PLoS One， 2014，9（1）：e86 838.

[12] Andreka G， Vertesaljai M， Szantho G ， et al. Remote ischaemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigs[J]. Heart， 2007，93（6）：749-752.

[13] Jiang Q， Song P， Wang E， et al. Remote ischemic postconditioning enhances cell retention in the myocardium after intravenous administration of bone marrow mesenchymal stromal cells[J]. J Mol Cell Cardiol， 2013，56（5）：1-7.

[14] Tang Y H， Xu J J， Li J X， et al. Remote postconditioning induced by brief pulmonary ischemia and reperfusion attenuates myocardial reperfusion injury in rabbits[J]. Chin Med J （Engl）， 2011，124（11）：1683-1688.

[15] Jiang H， Chen R， Xue S， et al.Protective effects of three remote ischemic conditioning procedures against renal ischemic/reperfusion injury in rat kidneys： a comparative study，[J]. Irish Journal of Medical Science， 2014，10（14）：1007.

[16]孙明月，马晓静，张兴华.缺血、药物后适应及两者叠加对急性心肌梗死患者再灌注心肌的保护作用[J].中国老年学杂志，2011，31（22）：15-16.

[17] Moncayo J， de Freitas G R， Bogousslavsky J， et al.Do transient ischemic attacks have a neuroprotective effect?[J].Neurology， 2000，54（11）： 2089-2094.

[18] Koch S， Katsnelson M， Dong C，et al. Remote ischemic limb preconditioning after subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke，2011，42（5）：1387-1391.

[19]蒋文静.远程缺血预适应训练预防脑中风30例临床分析[J].中外健康文摘，2011，31（6）：1672-5085.

[20]仲忠，张云.远程缺血预适应训练对缺血性脑血管疾病治疗40例分析[J].中国伤残医学，2013，12（6）：159-160.

[21] Gonzalez N R， Hamilton R， Bilgin-Freiert A， et al.Cerebral hemodynamic and metabolic effects of remote ischemic preconditioning in patients with subarachnoid hemorrhage[J].Acta Neurochir Suppl，2013，115（26）：193-198.

[22] Zarbock A， Van Aken H， Schmidt C. Remote ischemic preconditioning and outcome： shall we all have an intermittent tourniquet?[J].Curr Opin Anaesthesiol， 2015， 29（2）：58.

[23] Carrasco-Chinchilla F， Muñoz-García A J， Domínguez-Franco A，et al. Remote ischaemic postconditioning： does it protect against ischaemic damage in percutaneous coronary revascularisation?Randomised placebo-controlled clinical trial[J]. Heart， 2013，99（19）：1431-1437.

[24] Wang N， Wang G S， Yu H Y， et al. Myocardial protection of remote ischemic postconditioning during primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction[J].Beijing Da Xue Xue Bao， 2014，46（6）：838-843.

[25] Kim W H， Lee J H， Ko J S， et al. Effect of remote ischemic postconditioning on patients undergoing living donor liver transplantation[J]. Liver Transpl， 2014， 20（11）：1383-1892.

[26] Lavi S， D'Alfonso S， Diamantouros P， et al， Remote ischemic postconditioning during percutaneous coronary interventions： remote ischemic postconditioning-percutaneous coronary intervention randomized trial[J].Circ Cardiovasc Interv， 2014，7（2）：225-232.

[27]王贝娜，何龙泉，王玉.短暂肢体缺血后适应对急性脑梗死患者神经功能恢复作用的临床观察[J].中风与神经疾病杂志，2012，29（5）：45.

[28]吴怀国，侯庆兵，王书培.远程肢体缺血后适应对脑血流的影响[J].中华脑血管病杂志（电子版），2013，7（6）：20-23.