对重度慢性阻塞性肺疾病患者预防性抗真菌治疗的研究*

黄穗华 蒋玲 邓杰方

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive lung disease，COPD）是一种呼吸系统中的多发、常见病，重度以上COPD常并发慢性呼吸衰竭， 若治疗不及时，可危及患者生命[1]。COPD往往免疫功能低下，尤其是60岁以上的患者，且加上目前临床抗生素、激素等药物的广泛应用，并发真菌感染的机会明显提高。重度COPD患者一旦发生真菌感染，原有的喘息、咳嗽、发热等症状会明显加重，且往往难以控制，并发其他器官功能衰竭的几率会大大增加，导致患者死亡率的升高[2]。目前临床上对是否应该给予早期预防性的抗真菌治疗，以避免患者病情进一步恶化尚无统一标准。本研究主要通过初步研究抗真菌药物在重度-极重度COPD患者中预防性使用的效果及安全性，为临床医师如何预防性使用抗真菌药提供理论依据。具体研究如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1-10月本院140例重度-极重度COPD患者，根据随机数字表分为两组，对照组80例，男44例，女26例；年龄45~76岁，平均（51.7±11.4）岁；病程0.6~7.0年，平均（3.5±1.1）年。治疗组80例，男45例，女25例；年龄47~74岁，平均（50.4±12.1）岁；病程0.6~8.0年，平均（3.6±1.1）年。两组患者的年龄、性别、病程、临床严重程度分级及糖皮质激素使用剂量等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会通过，所有患者知情同意参加研究。

1.2 纳入标准 （1）60岁≤年龄<80岁；（2）符合慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for Chronic obstructive lung disease，GOLD）组织机构颁布的《COPD全球策略（2011年修订版）》COPD诊断标准及COPD的临床严重程度分级标准中的重度和极重度患者[3]。（3）入院后因病情需要使用糖皮质激素，且治疗起始量≥地塞米松15 mg/d（或甲泼尼龙80 mg/d）的患者。

1.3 排除标准 （1）严重的心、肝、肾脏器病变者；（2）入院时即已确诊真菌感染者；（3）有严重自身免疫疾病或长期使用免疫抑制剂者；（4）有糖尿病、尿毒症、肿瘤疾病患者；（5）依从性差者或研究者认为不适者。

1.4 方法

1.4.1 分组方法 （1）按年龄大小分组，根据患者年龄大小将对照组患者细分为两小组：60岁≤年龄<70岁组40例和70岁≤年龄<80岁组40例。同样方法，将治疗组分为60岁≤年龄<70岁组40例和70岁≤年龄<80岁组40例。（2）按病情程度分组，根据COPD的临床严重程度分级标准中的重度和极重度患者：吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<70%，30%≤FEV1占预计值百分比（FEV1%Pred）<50%为重度；FEV1/FVC<70%，FEV1%Pred<30%或FEV1%Pred<50%，伴有慢性呼吸衰竭为极重度。对照组患者重度41例和极重度39例，治疗组患者重度44例和极重度36例。

1.4.2 研究方法 入院时所有研究对象进行留痰（取痰前先用碳酸氢钠漱口）行真菌培养。对照组采用抗生素、平喘、祛痰及持续低浓度吸氧等常规措施治疗；观察组在对照组基础上第3天开始给予氟康唑氯化钠注射液（海南东联长富制药有限公司，0.4 g/支，产品批号1309142），用法：0.2 g静脉注射，2次/d，连续用7 d。观察两组不同年龄分层、不同临床分级患者住院期间真菌感染情况。同时用药前后记录患者腹痛、恶心、呕吐、腹泻等不适症状以及肝肾功能的变化情况。

1.5 肺部真菌感染诊断标准 参照EORTC/MSG共识组修订的侵袭性真菌病的分级诊断标准[4]，选取以下3点作为临床诊断标准，（1）宿主因素：长期使用类固醇激素治疗；（2）临床特征，存在以下3者之一的CT征象：实性边界清楚致密影，有或无光晕征；空气新月征；空洞；（3）微生物检查：合格痰真菌培养连续2次以上分离到同一种真菌。同时符合以上3点的即可诊断。

1.6 统计学处理 应用SPSS 13.0软件对数据进行分析，计数资料采用 X2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中不同年龄层患者住院期间肺部真菌感染率比较 60~70岁年龄段患者中，对照组并发肺部真菌感染者1例（2.50%），治疗组未出现肺部真菌感染，两组比较差异无统计学意义（X2=0.000，P=1.000）。70~80年龄段患者中，对照组并发肺部真菌感染者6例（15.00%），治疗组未出现肺部真菌感染，两组比较差异有统计学意义（ X2=4.505，P=0.034）。

2.2 两组中不同临床分级患者住院期间肺部真菌感染率比较 重度COPD患者中，对照组并发肺部真菌感染者1例（2.44%），治疗组未出现肺部真菌感染，两组比较差异无统计学意义（ X2=0.001，P=0.972）。极重度COPD患者中，对照组并发肺部真菌感染者6例（15.38%），治疗组未出现肺部真菌感染，两组比较差异有统计学意义（ X2=5.164，P=0.023）。

2.3 不良反应情况 对照组出现腹泻1例，治疗组出现恶心1例，腹胀1例，程度均不严重，可自行缓解。住院前后患者转氨酶、胆红素以及尿酸、肌酐等肝肾功能指标无明显变化。

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病以气促、喘息、咳嗽等症状为主的慢性疾病，国内重度COPD住院患者合并真菌感染的机会大幅度的增加，与目前临床上对于重度COPD的治疗方案主要通过各种广谱抗生素和大剂量糖皮质激素治疗有关[5-6]。另一方面COPD的患者多为老年人群，其支气管黏膜萎缩，上皮细胞变性、坏死，黏膜内杯状细胞增多肥大，分泌物增加且较黏稠；纤毛倒伏、变短、粘连，部分脱落，运动能力下降，同时老年患者常伴有脑血管疾病、心血管疾病及糖尿病等，使其免疫功能减退，细胞免疫及体液免疫功能低下，生理防御功能下降，大大地提高了COPD患者真菌感染的概率[7-8]。研究表明，长时间使用广谱抗生素或碳青霉烯类抗生素联合甲基强的松龙和甲基强的松龙连续使用14 d以上以及低蛋白血症是COPD并发真菌性肺炎的独立危险因素[9-10]。

真菌感染是一种外部获得性感染，临床上可以通过减少激素药物剂量、根据药敏试验针对性使用窄谱抗菌素以及提高机体免疫功能来达到降低真菌感染的发生率、进而减少死亡率的目的。另一方面一些学者认为能够早期采用抗真菌药物治疗达到预防的作用，可进一步对重症COPD患者的预后有较好的效果[11]。由于COPD患者激发真菌感染的临床表现常常被其基础疾病所掩盖，因此早期诊断与及时的使用抗真菌药物是治疗的关键所在[12]。临床上多数抗真菌药物价格较为昂贵，致使提前采用预防性抗真菌药物治疗COPD受到一定限制。因此，选取具有普及性且效果理想的抗真菌药物成为临床的重要目标[13]。氟康唑是一种三唑类抗真菌药物，由于其水溶性较好，服用后在体内容易吸收并且分布广泛，安全性较高，且目前已经证实氟康唑作为拮抗真菌药物，在重症监护室真菌感染患者中早期应用，疗效确切，且无明显肝脏损害和不良反应[14]。在进行临床上采用氟康唑预防性治疗的同时，应对患者进行支持治疗以提高患者的免疫力，合理的使用抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素等，减少或者尽可能的避免侵入性操作，在进行进入性操作的同时要严格遵守无菌操作原则，以降低真菌感染的机会，从而能够达到预期的疗效[15]。

本研究主要观察COPD患者住院期间不同年龄层和不同临床分级患者采用氟康唑进行预防性治疗后肺部真菌感染发生率。通过结果表明，早期采用氟康唑预防性治疗后，70岁≤年龄<80岁患者在住院期间未并发肺部真菌感染，而同年龄层未预防性治疗者肺部真菌感染发生率为15.00%，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），说明预防性应用抗真菌药后肺部真菌感染率明显降低。而相对较年轻的60~70岁年龄段患者，两组间肺部真菌感染发生率差异无统计学意义。不同临床分级中，重度COPD患者两组间肺部真菌感染发生率差异无统计学意义，而在极重度COPD患者中，对照组肺部真菌感染发生率为15.38%，治疗组未发生肺部真菌感染，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），说明是否预防性应用抗真菌药能有效降低真菌感染发生率。预防性应用氟康唑后，未引起明显的肝肾功能损害。

综上所述，对70岁以下患者或重度COPD患者预防性抗真菌治疗未起到明显效果，可能与研究样本量相对较少有关。但对70岁以上或者极重度COPD住院患者早期应用氟康唑进行预防性抗真菌治疗，能有效降低肺部真菌感染发生率，使患者获益同时未增加明显不良反应。但是广泛使用抗真菌药物会否导致远期真菌耐药率升高，仍有待日后扩大样本及延长观察时间进一步研究。

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