炎症反应在多发性硬化中作用机制研究进展*

吕慧娟 朱路文 唐强

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病，以髓鞘崩解和脱失、少突胶质细胞变性增生及血管周围炎性细胞浸润为其主要病理特征，以中枢神经系统功能障碍、视力障碍和运动缺陷等为其主要临床表现[1]。目前认为MS的致病因素主要有病毒感染、环境因素、遗传因素和自身免疫性炎症。但是多发性硬化的确切发病机制目前尚未阐明，多数观点认为是遗传易感和环境因素相互作用而诱发的异常的自身免疫反应，包括免疫炎症反应[2]。在炎症反应过程中炎性细胞因子可穿透血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）杀死神经元，促进中枢神经系统炎症的发生。这个炎症的过程主要由CD4+T细胞、B细胞、细胞因子、趋化因子和趋化因子受体调节的。

1 CD4+T细胞在MS中的作用

对于多发性硬化的发病机制目前比较公认的说法还有，在MS疾病初期，自身反应性T淋巴细胞会增多，增多的T淋巴细胞通过血脑屏障，导致轴突脱髓鞘形成病灶，自身反应性T细胞介导自身免疫反应引发炎症[3]。再者MS是由T淋巴细胞介导的中枢神经系统自身免疫性疾病，在MS的髓鞘病灶内可见含有活化的T细胞的炎性细胞侵入[4]。转移活化的自身反应性T细胞到鼠科动物能诱导出实验性自身免疫性脑脊髓炎[4-5]；CD4+T细胞能从外周血进入中枢系统攻击髓鞘导致MS和实验性自身反应性脑脊髓炎的发病[4，6]。因此CD4+T细胞在多发性硬化的发生发展中有重要作用。

成熟的T淋巴细胞按其CD分子表型可分为CD4+T细胞或CD8+T细胞，根据CD4+T细胞在MS中分泌因子的不同，Mossman等在1986年提出，CD4+T细胞可以划分为Th1和Th2细胞。2005年第3个细胞亚群即Th17被发现[7]。

1.1 Th1细胞 Th1细胞分泌IFN-γ、TNF-α、β、IL-12等炎性细胞因子，加重炎症反应，使多发性硬化病情加重。IFN-γ、TNF-β可以激活巨噬细胞，破坏少突胶质细胞并由此脱髓鞘。IFN-γ反过来还可诱导Th1细胞的产生。TNF-α及IL-12有促炎的作用[8-9]。

1.2 Th2细胞 Th2细胞是淋巴细胞中的抗炎家族，分泌TGF-β、IL-4、IL-5、IL-10等抑炎性细胞因子，减轻炎症反应，缓解病情。Th2分泌的IL-4，可以介导嗜酸性粒细胞引起炎性反应。Th2细胞可通过对多种细胞因子的调节有效延缓MS的发生，对MS起到一定的保护作用[10]。

1.3 Th17细胞 Th17细胞（T helper 17， Th17）是新近发现的一种CD4+T细胞亚群，在介导炎性反应方面有重要作用，主要分泌IL-17。IL-17能刺激其他细胞产生促炎症介质IL-6等，介导和放大炎症反应，是一种重要的炎症介质。IL-17还可以破坏血脑屏障，直达炎症反应部位，通过募集单核细胞、中性粒细胞等到达炎症反应部位，促使局部产生炎症环境，参与MS的病理损伤[11]。

2 B细胞与多发性硬化

B细胞可调节机体的免疫应答，被称为调节性B细胞（regulatory B cell， Bregs）。B细胞可通过调节性T细胞的分化抑制炎性反应，可以影响CD4+T细胞干扰素γ（IFN-γ）或肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，间接抑制T细胞增殖。Bregs可以通过分泌IL-10发挥负性调节作用，在慢性炎症环境下，IL-10可抑制IL-1β的生成及信号传导和转录激活因子3的活化，直接下调炎性级联反应。B细胞在TLR激动剂刺激下产生的IL-10及B细胞的TLR信号均可抑制Th1和Th17细胞介导的炎症应答[12]。Ousman等[13]在MS患者的脑脊液中检测出了一种具有抗炎活性的小分子热休克蛋白αB-crystallin ，而B细胞可针对该蛋白加重炎症反应。自身抗体能加重炎症反应，而B细胞和浆细胞无疑参与抗体的产生，但这种自身免疫反应的启动机制尚未明确。

3 趋化因子和趋化因子受体

趋化因子，是能够吸引白细胞移行到感染部位的一些低分子量的蛋白质，在炎症反应中具有重要的作用。在中枢神经系统中，趋化因子可来源于小胶质细胞、星形胶质细胞等[14]。趋化因子，能够诱导免疫细胞向特定组织部位浸润和积聚，并在炎症细胞的黏附和机体防御反应中起重要作用[15]。根据趋化因子的不同功能，可将其分为两类：稳态趋化因子和炎症趋化因子。炎症趋化因子在炎症反应发生时，可直接接触病源，聚集单核细胞、粒细胞产生炎症反应[10]。

4 炎症细胞

4.1 小胶质细胞 小胶质细胞是中枢神经系统主要的免疫效应细胞，其确切功能目前尚未完全阐明[16]，活化的小胶质细胞产生的多种效应分子具有神经毒性和神经保护作用。IFN-γ、TNF-α在脱髓鞘病变中有促炎和抗炎双重作用，IFN-γ的促炎作用可能与IFN-γ的剂量有关。小胶质细胞通过分泌IL-6、IL-1β、IL-23、IL-12和IL-17可促进Th0向Th1或Th17分化。Th1分泌的IFN-γ可刺激小胶质细胞分泌IL-23，IL-23对MS的经典动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎中Th17细胞增殖和炎症作用有重要的促进作用。IL-17和IL-23通过结合小胶质细胞上的相应受体，可促进小胶质细胞分泌趋化因子进而增强MS和实验性自身反应性脑脊髓炎中炎症反应。

小胶质细胞可产生促炎产物发挥神经毒性作用也可产生抗炎产物发挥神经保护作用。有学者认为MS脱髓鞘病变初期，主要激活小胶质细胞和巨噬细胞免疫反应，在此阶段，仅有少量炎症细胞浸润到中枢神经系统，脱髓鞘病灶尚未形成，星形胶质细胞增生也不明显[17-18]。

4.2 星形胶质细胞 星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多的胶质细胞，有维持内环境稳定、营养支持、再摄取神经递质和支持BBB等作用。星形胶质细胞在MS中的作用有支持和营养，构成BBB，形成胶质疤痕，促进或抑制髓鞘再生及轴突再生，促进或抑制T细胞免疫应答。星形胶质细胞介导T细胞在中枢神经系统的第2次激活[19]。MS起病6~20周，病灶内有大量炎症细胞浸润和星形胶质细胞增生，病变进入活动期；20周以后，病灶中央区炎症细胞数量减少，星形胶质细胞增生更加明显，病变进入非活动期。星形胶质细胞还可通过抑制T细胞免疫发挥抗炎作用。星形胶质细胞通过转化为抗原递呈细胞，直接激活T细胞；释放促炎因子，为T细胞提供炎性环境；释放细胞因子，灭活其他抗原递呈细胞的途径参与MS获得性免疫反应。体外实验证实，星形胶质细胞可以抑制抗原特异性Th1细胞增生，抑制Th1细胞功能，并促进Th2细胞分泌抗炎细胞因子IL-10和转化生长因子β[20-21]。

现有研究表明，小胶质细胞、反应性小胶质细胞等炎性细胞有脑源性神经营养因子表达，可在免疫细胞对机体引起损伤的同时有一定的保护作用，在MS的发生发展过程中有重要作用[22]。

5 治疗

5.1 MS的中医治疗 从中医角度讲，多发性硬化被归纳为“痿症”、“喑痱”、“虚劳”、“视瞻昏渺”等范畴，临床上以“痿症”居多，病位在脑髓，涉及脾、肝、肾等脏腑。中医采用补益肝肾，益气健脾，活血化瘀，清热化湿通络的中药治疗。现在医学研究也证明，补肾、活血化瘀的中药具有抗炎抗过敏的作用，还可以提高机体免疫力。

《素问·痿论篇》“治痿独取阳明”，阳明经为多气多血之经，有濡养宗筋的功能。针灸具有整体性、双向性的治疗特点。现在医家选取阳明经穴和背腧穴进行针刺，取得了满意的临床疗效。有研究表明“秦氏”头八针结合中药治疗MS有确切的疗效[23]。

5.2 MS的现代治疗 MS的治疗之前采用的是激素治疗，但是激素治疗的副作用较大，现在治疗转向了针对特定免疫细胞的靶向药物。目前，临床上占主导地位的治疗方案是免疫调节药物、神经保护类药物和干细胞移植疗法[24]。免疫调节类药物主要有干扰素β（IFN-β）、那他珠单抗、醋酸格拉默（GA）和米拉蒽醌4类[25]。目前应用最广泛的免疫调节药物当属IFN-β。除那他珠单抗之外，其他3种药物的具体作用机制尚未明确。免疫调节类药物的安全性较高，药物耐受性好，但其极易带来注射部位反应[26]。目前有一些专家学者把目光转向了新型的口服免疫调节类药物。神经保护剂有谷氨酸盐受体调节剂和米诺环素。干细胞移植治疗多发性硬化主要包括神经干细胞移植和造血干细胞移植，这两种方法目前都处在试验阶段。

MS有很高的的致残率，运动障碍是其主要临床表现。正规规范的康复治疗也是MS患者所渴求的。但是由于多发性硬化具有反复性、长期性和不可预知的特点，其康复治疗应注意个别化。对于MS的康复治疗，有研究证明以患者为中心，家庭参与的康复干预模式是一种很好的方法。MS患者可以进行平衡训练、有氧训练、牵伸训练、抗阻训练和瑜伽训练等。有研究表明传统健身方法中的八段锦动作中包括了牵伸、平衡、运动控制及耐力训练等适合MS患者练习[27]。

6 结语

MS是中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病，在活化的MS损害中，炎症免疫细胞有占主导地位的T细胞及激活的巨噬细胞和小胶质细胞等，这些炎症细胞及其有关的炎症介质浸润引起一系列的炎症反应，形成脱髓鞘斑块。但是MS的具体发病机制目前尚未明确，炎症细胞因子和炎症反应在MS中的具体作用机制还有待研究。

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