2，2-二甲基丙二酸单甲酯的合成

陈群，刘长春

(常州工程职业技术学院化工与材料学院，江苏 常州 213164)



2，2-二甲基丙二酸单甲酯的合成

陈群，刘长春

(常州工程职业技术学院化工与材料学院，江苏 常州 213164)

摘要：以新戊二醇为原料，经氧化、酯化、水解反应制备出目标化合物，产率61.2%。考察了硝化反应时间、硝酸浓度、催化剂用量、氢氧化钠质量分数和用量对反应收率的影响。适宜的反应条件为：氧化反应保温时间6 h，硝酸质量分数68%，m(SOCl2)∶m(2，2-二甲基丙二酸)=0.07∶1,n(NaOH)∶n(2，2-二甲基丙二酸)=1∶1,氢氧化钠质量分数10%。

关键词:2，2-二甲基丙二酸单甲酯新戊二醇氧化水解

2,2-二甲基丙二酸单甲酯是一种重要的有机中间体[1-2]，也可用于多种药物的合成[3-4]。国外对2，2-二甲基丙二酸单甲酯合成的文献报道有：More等[5]以2，4-戊二酮为原料，经过与丙酮缩合制得相应的缩合产物、再经甲基化、氢氧化钾催化水解、浓盐酸中和等过程反应得到，总收率34%。Levonis等[6]报道在60～70 ℃，于10%硼酸催化下，2，2-二甲基丙二酸直接与甲醇反应24 h，产物用柱色谱分离得到单酯化产物，但未见收率报道。目前，国内对2,2-二甲基丙二酸单甲酯的合成研究，特别是适合工业化生产的合成工艺研究尚未见报道。笔者以新戊二醇为原料，经氧化、酯化、水解及中和等过程制备得到2,2-二甲基丙二酸单甲酯，取得了较好的效果。合成路线如下：

1实验

1.1　主要试剂与仪器

浓盐酸、甲基叔丁醚、无水甲醇，国药集团化学试剂有限公司；氢氧化钠、发烟硝酸、氯化亚砜，新戊二醇，江苏永丰化学试剂厂。以上均为分析纯。

LC1200液相色谱仪，美国安捷伦科技有限公司；Avance Ⅲ核磁共振仪(500 MHZ)，德国布鲁克公司。

1.2　实验方法

1.2.12，2-二甲基丙二酸的制备(氧化反应)

在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的500 mL四颈瓶中加入68%浓硝酸337.0 g(3.8 mol)，将40.0 g(0.4 mol)新戊二醇溶于20 g水中配成溶液，在搅拌下于20~25 ℃将新戊二醇水溶液滴入四颈瓶中，滴完后在25～30 ℃继续反应6 h。反应结束，抽滤，滤饼水洗,干燥，得白色2，2-二甲基丙二酸固体40.0 g，w=98.0%(LC法)。

1.2.22，2-二甲基丙二酸二甲酯的制备

在装有温度计、滴液漏斗和尾气接收装置的250 mL四口烧瓶内依次投入40 g(0.295 mol)2，2-二甲基丙二酸、47.2 g(1.46 mol)无水甲醇，充分搅拌溶解，于25 ℃下慢慢滴加2.84 g(0.024 mol)氯化亚砜，氯化亚砜滴加完毕后，升温至回流，2，2-二甲基丙二酸质量分数小于1%时结束反应，反应液直接用于下步反应中。

1.2.32，2-二甲基丙二酸单甲酯的制备

向上述酯化反应液中加入37.7 g(1.16 mol)甲醇，控制反应液温度为 0～10 ℃，向四颈瓶中滴加10%烧碱溶液136.0 g(0.34 mol)，滴加完毕后，升温至20～25 ℃下保温，跟踪检测2，2-二甲基丙二酸单甲酯的质量分数大于90%后，滴加30%盐酸调节反应液的pH值至6～7。

减压蒸馏回收未反应的甲醇，用30%盐酸调节反应液至pH=1，抽滤除去固体，黄色滤液用甲基叔丁醚20 mL×2萃取，萃取液用15 mL×2饱和食盐水洗涤，分取油层，用无水硫酸镁干燥，除去无水硫酸镁得浅黄色液体。将浅黄色液体移入减压蒸馏装置中，收集112～113 ℃/100.4 kPa时的馏份，冷却，得28.0 g白色2，2-二甲基丙二酸单甲酯固体，质量分数99%(HPLC法)，收率61.2%(以新戊二醇计)。1H NMR[500 MHz, CDC13]，δ：11.00(s,1H,OH),3.765 8(m,3H,CH3)，1.4856(m,6H,2CH3)。13C NMR[125 MHz, CDC13]，δ：175.89(C—1)，176.89(C—3)，51.65~53.81(C—2)，49.29～50.69(OCH3)， 23.97～28.00(2 CH3)

2结果与讨论

2.1　2，2-二甲基丙二酸的制备

2.1.1反应时间的影响

硝酸是一种常见用于醇氧化的氧化剂，为了使氧化反应平稳进行，实验在室温(20～25 ℃)下进行。反应按1.2.1进行，保持新戊二醇与硝酸摩尔比为1∶9、硝酸滴加时间3 h不变，考察保温时间对氧化产物收率的影响，结果如表1所示。

表1　保温时间对2，2-二甲基丙二酸收率的影响

从表1可知：适当延长保温时间，有助于氧化反应的充分进行，但保温时间过长，反而会使副产物增加，使产物收率下降。因此，适宜的保温时间为6 h。

2.1.2硝酸质量分数的影响

固定新戊二醇与硝酸摩尔比为1∶9、硝酸滴加时间为3 h，保温时间为6 h，改变硝酸的浓度，考察硝酸的浓度对氧化产物收率的影响，结果如表2所示。

表2　硝酸质量分数对2，2-二甲基丙二酸收率的影响

从表2可以看出：在反应温度和反应时间不变的情况下，适当提高硝酸质量分数，有助于氧化反应的进行，氧化产物收率提高。硝酸质量分数超过68%后，产物收率反而有所下降，原因可能是硝酸浓度过高会导致一些副产物的出现，同时容易引起硝酸的分解而使操作条件变差。因此，适宜的硝酸质量分数为68%。

2.2　2，2-二甲基丙二酸单甲酯的制备

2.2.1催化剂用量的影响

甲醇与2，2-二甲基丙二酸的直接酯化反应是可逆反应，尽管提高反应温度和延长反应时间，体系中仍有较多未参与反应的原料存在。试验中发现，向反应体系中加入SOCl2，使2，2-二甲基丙二酸转化为反应活性更高的酰氯，可以加快反应速度和促进酯化反应的完全，提高了反应的收率，结果如图1所示。

图1　催化剂用量对2，2-二甲基丙二酸单甲酯收率的影响

从图1可以看出：产物收率随着催化剂用量的增加而提高。催化剂用量太少，催化效果不理想，当SOCl2的加入量为2，2-二甲基丙二酸质量的7%时收率最高，再增加催化剂的用量收率无明显提高。

2.2.2氢氧化钠用量的影响

水解反应中，氢氧化钠用量对2，2-二甲基丙二酸单甲酯收率影响较大。但氧氧化钠用量过多，不仅使双酯水解生成单酯，而且会导致单酯的进一步水解；氢氧化钠用量过少，则双酯水解不充分，产物单酯的收率也会下降。保持在0～10 ℃下滴加10%氢氧化钠溶液的条件不变，改变氢氧化钠的加入量，考察氢氧化钠的用量对2，2-二甲基丙二酸单甲酯收率的影响，结果如图2所示。由图2可见：氢氧化钠与2，2-二甲基丙二酸摩尔比为1时收率较理想，氢氧化钠过少反应进行不彻底，过高则会生成较多的副产物。

2.2.3氢氧化钠质量分数的影响

提高反应物浓度，可以加速反应速度。实验中发现，滴加NaOH溶液的浓度对产物收率影响较明显。固定NaOH与2，2-二甲基丙二酸摩尔比=1，在0～10 ℃滴加NaOH溶液，考察NaOH溶液质量分数对2，2-二甲基丙二酸单甲酯收率的影响，如果如图3所示。

图2 氢氧化钠用量对2,2-二甲基丙二酸单甲酯收率的影响

图3 NaOH质量分数对2,2-二甲基丙二酸单甲酯收率的影响

由图3可见：较佳的NaOH质量分数为10%。当NaOH质量分数低于10%时，水解速度较慢，得到的产物较少；高于10%时，终产物中杂质增多。

3结论

以新戊二醇为原料，经硝酸氧化得到2，2-二甲基丙二酸，再与甲醇发生酯化反应，得到的产物用10%NaOH发生水解反应，水解产物经盐酸酸化，精馏得到2，2-二甲基丙二酸单甲酯，总收率61.2%(以新戊醇计)。该工艺经工业放大后，反应效果理想。以新戊醇为原料经氧化、酯化、水解与酸化合成2，2-二甲基丙二酸单甲酯工艺路线简单，操作方便，具有良好的工业化应用前景。

参考文献

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[2]Yamazaki N, Demizu Y, Sato Y, et al. Helical foldamer containing a combination of cyclopentane-1, 2-diamine and 2, 2-dimethylmalonic acid[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2013, 78(19): 9991-9994.

[3]Orlandi S, Benaglia M, Dell’Anna G, et al. Synthesis of new C 1-symmetric bis (oxazoline) ligands with a chelating sidearm for stereoselective Mukaiyama aldol condensations[J]. Journal of Organometallic Chemistry, 2007, 692(11): 2120-2124.

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[6]Levonis S M, Bornaghi L F, Houston T A. Selective monoesterification of malonic acid catalyzed by Boric acid[J]. Australian Journal of Chemistry, 2007, 60(11): 821-823.

SYNTHESIS OF 2,2-DIMETHYL-MALONIC ACID MONOMETHYL ESTER

Chen Qun， Liu Changqun

(Dept.ofChemicalEngineering,ChangzhouInstituteofEngineeringTechnology,

Changzhou213164，Jiangsu,China)

Abstract:2,2-Dimethyl-1,3-propanediol was used as raw material to synthesize the target compound by oxidization, esterification and hydrolysis reaction with an overall yield of 61.2%. Effects of nitration time, nitric acid concentration, catalyst dosage, concentration and amount of Sodium hydroxide on the yield were studied. The optimized conditions were obtained as that the time of oxidization was 6 h, the concentration of nitric acid was 68%, m(SOCl2)∶n(2, 2-dimethyl malonate)=0.07∶1, n(NaOH)∶n(2, 2 - dimethyl malonate)=1∶1 and the concentration of NaOH was 10%。

Key words:2,2-dimethyl-malonic acid monomethyl ester; 2,2-Dimethyl-1,3-propanediol; oxidization; hydrolysis

作者简介：陈 群(1971-)，硕士，副教授，主要从事精细有机化合物的合成。E-mail:liangchen486@126.com。

收稿日期:2015-06-04;修改稿收到日期:2015-10-15。

中图分类号:TQ225.24+2

文献标识码:A