中药透皮给药系统的研究进展

马晓辉

中药透皮给药系统的研究进展

马晓辉

中药透皮给药系统疗效显著, 无肝首过效应, 临床应用方便, 是继口服、注射给药系统之后最有发展潜力的给药系统之一。从中药透皮给药的促渗透技术、新剂型、中药穴位敷贴等方面, 综述近年来中药透皮给药系统的研究与应用情况, 以期为进一步的研究提供参考。

中药；透皮给药系统；透皮吸收促进剂；穴位敷贴

透皮给药系统, 也称经皮治疗系统(transdermal therapeutic system, TTS; transdermal drug delivery system, TDDS),是指经皮给药的新制剂。透皮给药系统具有疗效好、药物毒副作用小、无肝首过效应、有效血药浓度恒定、给药次数少、给药时间长、临床应用方便等优点。随着新制剂研究的深入和促渗技术的涌现, 透皮给药系统逐渐发展成为继口服、注射给药系统之后最有发展潜力的给药系统之一。近年来, 许多研究者采用现代制剂技术对中药的透皮给药新剂型和促渗透技术进行了实验研究, 推动了中药透皮给药制剂的发展。作者对近年来中药透皮给药系统的研究与应用情况进行了综述。现报告如下。

1 中药促渗透技术的研究

1.1 透皮吸收促进剂 目前常用的透皮吸收促进剂主要有化学合成透皮促进剂和天然透皮促进剂两大类。化学合成促进剂有月桂氮卓酮及其同系物类、有机酸类及其酯类化合物、表面活性剂类、有机溶剂类等, 其中月桂氮卓酮及其同系物类应用最多。化学合成促进剂毒性大, 长时间应用对皮肤伤害大, 选择相对安全的透皮吸收促进剂是目前中药透皮给药的研究热点。天然透皮促进剂因具有促渗作用强、起效快、不良反应小等特点而得到广泛应用。常用的天然透皮促进剂主要是天然植物的提取物, 其主要促渗活性成分多为单萜和倍半萜类化合物, 如薄荷醇、丁香油、香芹酮、苦橙油醇、柠檬油精、肉桂醛、肉桂醇、肉豆蔻酸异丙酯等, 以及文献报道的中药提取物如薄荷油、桉油、丁香油、蛇床子油、当归挥发油、川芎挥发油等［1］。从动物体内也得到了一些新的中药渗透促进剂, 如各类胆酸盐和动物脂肪酸。选用酶抑制剂是促进肽和蛋白质类药物透皮吸收的有效方法。李智勇等［2］采用Frans扩散池法进行体外透皮吸收试验,以单位面积累积释放量为指标,采用单因素试验考察1%冰片(BO)、1.5%氮酮(AZ)、5%丙二醇(PG)及1%薄荷脑(MT)对痹痛巴布剂中桂皮醛体外经皮渗透的影响；以透皮速率、外观及初黏力的综合评分为指标,通过U7(74)均匀设计法优化MCPE的配比。MCPE最佳BO-AZ-PG-MT配比为1.33%：1.90%：6.40%：1.30%。优选的MCPE与单一渗透促进剂相比,可明显提高痹痛巴布剂的透皮速率常数。

1.2 制剂技术

1.2.1 制备脂质体 脂质体是指在水性介质中的球形颗粒,该粒子由内包溶液成分的双层脂质构成。目前常用的有普通脂质体、变形脂质体、乙醇脂质体等。普通脂质体(又称脂质双层膜小泡), 是由脂质双分子层膜包成的中空球状体, 使之顺利透过皮肤。普通脂质体的基础上加入适量胆酸钠和3%～7%的乙醇或丙二醇制得的可变形脂质体, 其粒径比脂质体小, 透过速率和数量几乎和纯水相当。乙醇脂质体指将磷脂、高浓度乙醇和水制备成的具有脂质双分子层囊泡结构的制剂中间体。梁震野等［3］采用注入法制备肉桂提取物醇质体,将醇质体与不同浓度羟丙基甲基纤维素(HPMC)凝胶混合制备肉桂提取物凝胶, 2% HPMC 浓度作为肉桂提取物醇质体基质时经皮渗透速率最高。如许东航等［4］制备了肉桂提取物的β-环糊精包合物, 采用注入法制成醇质体。与包合物水溶液相比, 醇质体的渗透速率有显著提高。

1.2.2 制成微乳 微乳(micro emulsion, ME)是水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合, 自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系, 将微乳用于透皮给药制剂可以增加药物的经皮扩散速率, 提高药物的透皮能力等。涂瑶生等［5］以中药复方小儿湿疹方有效部位为模型药物, 制备了治疗小儿湿疹的经皮给药复方微乳, 并通过单因素试验及伪三元相图的绘制筛选微乳组分, 以药物体外经皮渗透速率进一步优化微乳处方。优选的复方小儿湿疹微乳处方为肉豆蔻酸异丙酯-Cremophor EL- 丙三醇- 水(6.5：29.25：29.25：35), 平均粒径为(24.54±0.22 )nm, Zeta 电位为(26.5±0.2)mV；黄连生物碱、丹皮酚稳态透皮速率分别为114.70、74.09 μg/(cm2·h), 比原湿疹洗剂的透皮速率分别提高了17、10倍。

1.2.3 制成传递体 所谓传递体, 是指具有高度形变能力,并能以皮肤水化压力为动力, 高效穿过比自身小数倍的孔道的类脂质聚集体, 也叫做柔性纳米脂质体。传递体在形态上类似于脂质体和类脂囊, 但其粒径远小于脂质体, 因此有着极高的皮肤透过率。胡玉佳等［6］通过正交设计法, 得出了制备丹参脂溶性成分提取物传递体的最佳工艺。含有胆酸钠的柔性脂质体比普通刚性脂质体具有充分的变形性, 类脂材料中加入胆酸钠可以显著增强磷脂双分子层的弹性。

1.3 物理方法 化学促进剂可促进药物的透皮吸收, 但对皮肤也具有一定的刺激性, 而且应用于某些亲水性大分子作用不是很明显。因此包括离子导入、电穿孔、超声波、激光等物理学促透方法得到了研究。物理方法促进透皮吸收具有其优点：不会与药物之间产生化学反应, 减少皮肤刺激和过敏。这些物理方法的应用大大增强了中药的透皮效果和疗效。叶宝军［7］总结了中药离子导入疗法治疗飞行员颈椎病48例,实践表明, 中药离子导入疗法不但具备物理疗法和药物疗法的功能, 而且成本低廉、疗效确切、操作简便、安全性强,适合推广应用。赵玉娟等［8］采用电致孔经皮给药配合刺络拔罐治疗肩周炎60例, 治疗组总有效率为 93.3%, 对照组总有效率为83.3%, 治疗组优于对照组(P＜0.01), 提示电治孔经皮给药配合刺络拔罐疗法治疗肩周炎有较好疗效。

2 中药透皮给药的新剂型

2.1 凝胶膏剂 凝胶膏剂系指药物与适宜的亲水性基质混匀后, 涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。2000年和2005年版中国药典收载为巴布膏剂, 2010年版中国药典改称为凝胶膏剂。中药凝胶膏剂主要以水溶性高分子材料为基质, 具有对皮肤无刺激, 对水溶性组分承载能力强, 生产过程中无污染等优点。另外, 凝胶膏剂的透气性、粘着性、保湿性均优于传统贴膏剂。刘宣麟等［9］以皮肤追随性膜残留性基质均匀性、延展性、粘性、硬度等为多感官指标, 采用综合加权评分法, 通过单因素试验优选基质配方药物：K90:聚丙烯酸钠NP700：丙三醇：1,2-丙二醇：EDTA为10.5：1.4：0.6：5：18：5：1。

2.2 凝胶剂 凝胶剂指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂有单相分散系统和双相分散系统之分, 属双相分散系统的凝胶剂是小分子无机药物胶体微粒以网状结构存在于液体中, 具有触变性, 也称混悬凝胶剂, 如氢氧化铝凝胶。局部应用的凝胶剂系单项分散系统, 又分为水性凝胶剂和油性凝胶剂。中药凝胶剂适用于皮肤、黏膜及腔道给药。现在许多中药复方采用的凝胶制剂都取得了较好的效果。贺葵邦等［10］将苦参总碱溶入油相IPM, 加入表面活性剂EL35、助表面活性剂无水乙醇溶解混合为含药内相, 将地龙提取物边搅拌边缓慢滴加到含药内相中, 得苦参地龙纳米乳, 以NP700为基质, 制备苦参地龙纳米乳凝胶, 该纳米乳凝胶的24 h累积渗透量和渗透速率均优于水溶液、水凝胶。

2.3 涂膜剂 涂膜剂是指饮片经适宜溶剂和方法提取或溶解, 与高分子成膜材料制成的供外用涂抹, 能形成薄膜的液体制剂, 是近年来研究开发的新剂型, 使用时涂于患处, 溶剂挥发后形成的薄膜可以保护创面, 同时逐渐释放所含的药物以达到治疗作用。赵颖等［11］制备了雪上一枝蒿涂膜剂,使用了综合评分指标和积累释药率测定及评分的方法, 对成膜时间均一性扭曲性柔韧性流动性进行评分, 加和后作为综合评分, 并最终得到最优化工艺。

2.4 贴剂 贴剂系指可粘贴在皮肤上, 药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。现代透皮吸收制剂是一种通过皮肤吸收, 并可通过控释机制按病情需要剂量, 快速、持久进入全身的贴片或贴剂药物。该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库, 粘贴层及临用前需除去的保护层。根据其结构大致分为储库型和骨架型。储库型贴剂利用高分子等包裹材料将药物或透皮促进剂包裹成储库, 利用包裹材料的性质控制药物的释放速率, 药物储库是药物的固体颗粒和混悬液等, 释放速率取决于限速膜的性质。储库可以避免挥发性成分的损失, 可包含大量的药物, 适合中药的特点。骨架型贴剂以聚合物作骨架, 药物溶解或分散在聚合物骨架中, 由聚合物骨架控制药物的释放。胶黏型骨架系统是近年来的研究重点, 常用的胶黏剂有丙烯酸酯类、硅橡胶类和聚异丁烯类。方亮等以硅酮压敏胶为基质制备了祖师麻提取物经皮缓释贴剂, 其药物恒速释放、疗效持久平稳、使用方便、黏附性适宜。

3 中药穴位敷贴

穴位贴敷, 是以中医经络学说为理沦依据, 把药物研成细末, 用水、醋、酒、蛋清、蜂蜜、植物油等调成糊状, 或用呈凝固状的油脂(如凡士林等)、黄醋、制成软膏、丸剂或饼剂, 或将中药汤剂熬成膏, 或将药末散于膏药上, 再直接贴敷穴位、患处, 用来治疗疾病的一种无创痛穴位疗法［12］。穴位敷贴疗法在临床应用广泛, 治疗哮喘痹证等疾病都有良好效果。张胜等［13］采用复方息痛膜穴位贴敷治疗30例阳虚寒凝证膝关节骨性关节炎, 治疗组采用复方息痛膜穴位贴敷治疗, 即将膜剂(当归、伸筋草、川牛膝、制川乌、制草乌、艾叶、五加皮、红花、花椒、乳香、独活、川芎、桂枝、海桐皮、威灵仙、透骨草、麝香等处理制成膜剂)贴敷于患侧内外膝眼膝阳关腰阳关, 对照组给予扶他林乳胶剂外擦, 结果两组疗效比较, 差异有统计学意义(P＜0.01), 复方息痛膜穴位贴敷治疗阳虚寒凝证疗膝关节骨性关节炎效较好。

4 讨论

透皮给药的方法很多。但中药成分复杂, 且中药临床应用多为复方制剂, 这就给中药经皮给药新制剂的开发带来诸多难题。在上述方法中, 使用透皮吸收促进剂因简单方便,所以仍然是目前最常用的方法。如何选用先进的中药提取分离技术, 使其既富集中药提取物中有效成分,减小体积, 便于成型, 又保持药物的疗效, 增强药物的透皮吸收, 实现成品质量稳定可控, 是中药透皮给药系统研究的基础问题。

脂质体是比较有发展前景的渗透方法, 但它受到制剂技术的制约。在实际应用中, 常常使用两种或两种以上的技术。发掘适宜于中药的新的透皮吸收促进剂和透皮吸收促进方法, 以及将透皮吸收促进剂和促透方法合理地联合应用是研制中药透皮吸收制剂亟待解决的问题。

中药应在中医药理论的指导下, 结合经络穴位给药, 采用现代经皮给药的新技术和新方法, 发挥药物和穴位的双重效应, 为慢性疾病的经皮给药治疗打开新的思路。

［1］ 单玲玲, 靳光乾, 王平, 等.中药透皮吸收促进剂研究.辽宁中医药大学学报, 2013, 15(5):112-114.

［2］ 李智勇, 罗霄山, 孙冬梅, 等.痹痛巴布剂中多元复合透皮吸收促进剂的优选.中国实验方剂学杂志, 2013, 19(10):42.

［3］ 梁震野, 杨建苗, 杜立峰, 等.肉桂提取物醇质体凝胶经皮给药研究.中国现代应用药学, 2013, 30(11):1202-1206.

［4］ 许东航, 徐翔, 万伟峰, 等.肉桂提取物β-环糊精包合物经皮渗透性的研究.中国药学杂志, 2008, 43(3):196-198.

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［7］ 叶宝军.中药离子导入疗法在队治疗飞行员颈椎病48例.中国疗养医学, 2011, 20(2):110.

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［11］ 赵颖, 林亚萍, 靳风云.雪上一枝蒿控释涂膜剂的制备研究.中草药, 2008, 39(12):1807-1810.

［12］ 王宇华, 许惠琴, 狄留庆, 等.祖师麻提取物的镇痛与抗炎作用研究.中草药, 2007, 38(11):1697-1700.

［13］ 张胜, 彭志华, 关俊辉, 等.复方息痛膜穴位贴敷治疗阳虚寒凝证膝关节骨性关节炎30例临床观察.新中医, 2010, 43(10): 88-89.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.02.180

2014-08-26］

271000 泰安市中医医院药剂科