基质金属蛋白酶与心肌梗死后心室重塑关系研究进展*

徐亚洲李 彬王幼平谢世阳高 原朱明军

基质金属蛋白酶与心肌梗死后心室重塑关系研究进展*

徐亚洲①李 彬①王幼平①谢世阳①高 原①朱明军①

左心室重塑是一个由神经激素、机械因素及基因等多因素调控的，心室大小、形态及功能不断发生改变的过程。基质金属蛋白酶（ MMPs）是一组重要的蛋白水解酶家族，是降解细胞外基质的王要介质，MMPs的正常表达及MMPs/ TIMP（组织金属蛋白酶抑制剂）适当的比例是维持心肌心脏结构正常的重要因素。进一步研究MMPs将为临床实践提供新的理论基础。

基质金属蛋白酶； 心肌梗死； 心室重塑

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是严重威胁人们生命健康的疾病，心肌梗死后可导致心室重塑。心室重塑是由多因素调控的心室大小、形态、功能及细胞、分子和细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）等不断发生改变的过程。ECM在维持心脏结构、功能的完整性方面起着非常重要的作用，而ECM成分的合成或代谢失衡被认为是引起心室重塑的主要因素之一。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases ，MMPs）是一组重要的蛋白水解酶，心肌中的MMPs能特异性地降解ECM，是降解ECM的推动力量。目前大量研究表明，MMPs及其内源性抑制剂（tissue ihnibitor of metalloproteinases，TIMPs）在心肌梗死后心室重塑中起着重要作用。因此，从MMPs着手研究防治心室重塑将为改善心肌梗死预后提供新思路。现拟就MMPs、TIMPs对于心肌梗死后心室重塑的作用及研究新进展做一综述。

1 MMPs概述

1.1 MMPs一般特性 MMPs是一组Zn2+依赖性以降解ECM成分为主要的作用的内肽酶家族。迄今为止，已发现其家族成员25个。通常情况下，按其对ECM底物特异性及基本结构的差异，MMPs家族可分为以下几组。第1组：间质胶原酶（Collagenses包括MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18），主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ胶原纤维；第2组：明胶酶（Gelat-inases包括MMP-2、MMP-9），主要降解明胶基膜的Ⅳ型胶原；第3组：间质溶解素（Stromelysins包括MMP-3、MMP-10、MMP-11），可分解多数ECM主要成分；第4组：基质溶解因子（Matrilysins包括基质溶解因子-1，MMP-7和基质溶解因子-2，MMP-26），其特征是缺乏血红素结合蛋白域，降解ECM成分；第5组：膜型基质金属蛋白酶（Membrane-Type，MT-MMPs包括MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25），能降解许多ECM成分并激活其他MMPs；第6组：其他类型的MMPs[1-3]。

1.2 MMPs的共同特征 MMPs存在以下6个共同特征：（1）以酶原的形式被分泌到ECM中，在适当的条件下被激活而发挥作用；（2）降解EMC成分；（3）其活性部位都含有锌离子；（4）均需要Ca2+保持其稳定性；（5）在中性PH值下发挥作用；（6）其作用能被TIMPs以1： 1的比例结合后活性被抑制所抑制[4]。

1.3 MMPs的调节 已经证明MMPs活性在基因转录、酶原合成、酶活化三个水平上受多种因素调节。

1.4 MMPs与TIMPs TIMPs是MMPs的特异性内源抑制剂，其成员包括TIMP-1、2、3和4。TIMPs对MMPs的催化区具有高度的亲和力，TIMPs与已激活的MMPs呈1∶1结合（摩尔比），形成MMP/TIMP复合体，从而阻断MMPs与底物结合，抑制MMPs的活性。一些TIMPs也与基质金属蛋白酶原（ProMMPs）紧密的结合成TIMPs-ProM-MPs复合体，在MMPs激活前调节其功能[5]。TIMP-1能够抑制强烈抑制MMP-2、MT1-MMP外的多数MMPs、TIMP-2能抑制除MMP-9外的多数MMPs，TIMP-3可作用于MMP-1、2、3、9、13等，TIMP-4在成人心肌组织中大量表达，并抑制MMP- 1、3、7、9等。TIMPs除具有特异性抑制MMPs活性功能外，还具有生长因子样作用及调控细胞增殖与细胞凋亡等功能[6]。

2 MMPs与心肌梗死后心室重塑

2.1 心室重塑的过程及影响因素 左心室重塑是由神经激素、机械因素及基因等多因素调控的，心室大小、形态及功能不断发生改变的过程。它可以是正常生长过程中生理性和适应性的改变，也可以是由心肌梗死、心肌病、瓣膜病等引起的病理过程[7]。心室重塑也受炎症反应、血流动力学负荷的改变、分子变化以及细胞外反应（纤维化和胞外蛋白酶的增加的影响[8]。

2.2 ECM、MMPs与心肌梗死后心室重塑的相关性 ECM是一个高度有序的胶原支架网状结构，主要包括纤维胶原、蛋白聚糖、糖胺多糖、糖蛋白及弹力纤维等物质，在维持心室的形态结构、功能完整性以及协调协调心肌收缩性方面起着非常重要的作用。ECM成分的合成或代谢失衡被认为是引起心室重塑的因素之一。MMPs是一组重要的蛋白水解酶，心肌中MMPs的能特异性地降解ECM，是降解ECM的推动力量，在心肌梗死后心室重塑中起着重要作用。现代多数研究显示，心肌梗死后心室重塑与特定的MMPs增加和TIMPs的相对减少相关，具体与MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP-1、TIMP-3及MMPs/TIMP的比例失衡密切相关[8-9]。

2.2.1 MMP-2与心室重塑 MMP-2在左心室的提取物中被发现，在心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞以及内皮细胞中均有表达[3，10-11]。MMP-2在在心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞以及炎症细胞在人心肌梗死后1～6 d的梗死组织提取物中被发现[12]。研究还发现，在大鼠左室心肌梗死的第2天，MMP-2的活性被发现是增加的，至第7天达到高峰，至第14天下降到控制水平[13]；在兔心肌梗死模型中，梗死区MMP-2的活性也适度的增加；MMP-2被明确证明具有促进心肌梗死后心室重塑的作用[14]。

2.2.2 MMP-8与心室重塑 MMP-8在中性粒细胞、巨噬细胞中均有发现[10，15]。研究显示，在梗死心肌中，MMP-8mRNA在心肌梗死后6 h被发现，12 h达到高峰，在大鼠前降支结扎2周后，MMP-8的蛋白表达增加，其水平保留至16周，这暗示MMP-8积极参与心肌梗死晚期的心室重塑[14]。

2.2.3 MMP-9与心肌梗死后心室重塑 MMP-9最初在嗜中性粒细胞明胶酶或者明胶酶b被发现，尽管MMP-9与嗜中性粒细胞或巨噬细胞密切相关，但MMP-9在心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞以及内皮细胞中均有所表达[16]。实验研究显示，在大鼠心肌梗死模型中，MMP-9mRNA在结扎后6 h增加，在24 h达到高峰；在兔的心肌梗死模型中，巨噬细胞释放的MMP-9在心肌梗死后早期的24 h增加；在猪的心肌梗死模型中，心肌梗死后3 h，梗死区和梗死区边缘MMP-9的活性增加[17]。研究还发现，在人的破裂的心室中MMP-9被检测到增加，并且敲除MMP-9基因，心肌梗死早期心室重塑可减轻[18-19]。Horne等[20-21]通过对404名心肌梗死患者研究发现，只有MMP-9与TIMP-1、NT-proBNP与相应的左心室容积的改变相关，并且多态4MMPs（MMP-1、2、3、9）与3T-IMPs （TIMP-1、2、3）的相关性显示，MMP-9对于心肌梗死后心室重构和不良预后可作为一个有用的的临床生物标志物。MMP-9被明确证明具有促进心肌梗死后心室重塑的作用[22]。

以上实验研究提示，MMPs的表达与活性与MI密切相关，并积极地参与了心肌梗死后心室重塑的进程。现在多数研究认为，MMPs在左室重构中的主要作用机制是由于其表达或活性增高，促使梗死区ECM大量降解，破坏了心室壁的张力，从而心肌排列紊乱，进而导致心室扩张及心脏收缩功能异常。

3 MMPs及TIMPs与心肌梗死后心室重塑

3.1 TIMP-1与心肌梗死后心室重塑 TIMP-1在心肌细胞与成纤维细胞中均有所表达，现代实验研究显示，在AMI后，与观察到的MMPs的表达与活性增加不同TIMP-1蛋白水平被观察到大体上是减少的，在兔的实验中，TIMP-1蛋白水平在局部缺血后第1周减少，在第2周返回到控制水平[10]。有研究发现，与控制区相比，TIMP-1的水平在过渡区是低的，并且在梗死区更低[23]。实验研究发现，大鼠中TIMP-1基因的缺乏，加速了心肌梗死后左室扩张，这也表明TIMP-1在心肌梗死后心室重塑中起着关键作用[24-25]。

3.2 TIMP-3与心肌梗死后心室重塑 TIMP-3（24kD）最初在正常大鼠的左室提取物中被发现[10]。研究还发现，在羊心肌梗死后8周，梗死区域TIMP-3蛋白质水平比控制区域及边缘区域显著降低。TIMP缺失时[23]，通过基质降解（MMP-9高水平）和炎症因子（尤其是TNF-α）表达来加速心肌梗死后心室重塑[26]。这也暗示TIMP-3在左室重塑中被证明发挥有益的作用。

以上研究结果提示，MMPs/TIMPs的比例平衡在心肌梗死后心室重塑的进程中扮演重要角色，两者以其比例的精确平衡维持着胶原蛋白网络。大量的实验研究表明，MMPs与TIMPs的活性在心肌梗死后心室重塑进程中极具不稳定性，若两者平衡被打破，将导致ECM结构的紊乱以及加速心肌纤维化和心室扩张的进程[23]。Yan等[27]用大鼠诱导心肌梗死损伤模型研究还发现，若MMPs/TIMP-1的比值增大，那么ECM的降解将增加，这进一步说明了MMPs/TIMPs的比例平衡与心肌梗死后心室重塑的密切相关性。

4 结语与展望

综上所述，MMPs及TIMPs不但与MI关系密切，而且其成员MMP-2、MMP-8、MMP-9及MMPs/TIMP、TIMP-1、TIMP-3等也积极参与了心肌梗死后心室重塑的进程，在心肌梗死后心室重塑中起着重要作用。MMPs及TIMPs的结构、调节、作用机制是一个复杂的病理生理过程且受多种因素的影响，如：神经内分泌因素、炎症反应、血流动力学改变、基因表达等；目前，对于MMPs、TIMPs及其在心肌梗死后心室重塑的作用的病理生理过程的了解还不十分全面，尽管如此，有理由相信，通过进一步探讨和更加深入的研究，会使大家对MMPs、TIMPs及其与心肌梗死后心室重塑的关系的了解更加全面、清晰，以此为切入点，以期为临床防治心力衰竭、改善其远期预后提供广阔的前景、开辟新的思路。

[1]Curry T E Jr，Osteen K G.The matrix metalloproteinas esystem：changes，regulati- on，and impact through out the ovarian and uterinere productive cycle[J].Endocr Rev， 2003，24（4）：428-465.

[2]Spinale F G.Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases： influence on cardiac form and function[J]. Physiol Rev， 2007， 87（4）： 1285-1342.

[3]Chow A K，Cena J，Schulz R.Acute actions and novel targets of matrix metalloprot- einases in theheart and vasculature[J]. Br J Pharmacol，2007， 152 （2）：189-205.

[4]洪志斌.基质金属蛋白酶和心肌梗死后心室重构[J].国际内科学杂志， 2009， 36（1）：30-33.

[5]Corbel M， Boichot E，Lagente V. Role of gelatinases MMP-2 and MMP-9 in tissue remodeling following acute lung injury[J].Braz J Med Biol Res，2000，33（7）：749-754.

[6]刘筠，李自普.基质金属蛋白酶及其抑制剂与心肌纤维化的研究进展[J].实用儿科临床杂志，2005，20（8）：805-807.

[7]M.G.Sutton and N.Sharpe“Left ventricular remodeling after myocardial infarction： pathophysiology and therapy ” [J].Circulation，2000，101（25）：2981-2988.

[8]Merry L.Lindsey and rogelio zamilpatemporal and spatial expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases following myocardial infarction[J].Cardiovasc Ther，2012，30（1）：31-41.

[9]Rupak Mukherjee，Jonathan M，Snipes Stuart M.Saunders discordant activation of gene promoters for matrixmetalloproteinases and tissue inhibitors of the metalloproteinases following myocardial infarction[J].J Surg Res，2012，172（1）：59-67.

[10]Lindsey M L， Goshorn D K， Squires C E， et al. Age-dependent changes in myocardial matrix metallo- proteinase/tissue inhibitor ofmetalloproteinase profiles and fibroblast function[J].Cardiovasc Res，2005，66（2）：410-419.

[11]Porter K E，Turner N A. Cardiac fibroblasts： at the heart of myocardial remodeling[J]. Pharmacol Ther，2009，123（2）：255-278.

[12]Van den Borne S W， Cleutjens J P， Hanemaaijer R，et al.Increased matrix metalloproteinase-8 and-9 activity inpatients within farctruptueafter myocardial infarction[J]. Cardiovasc Pathol，2009，18（1）：37-43.

[13]Romanic A M，Burns-Kurtis C L，Gout B，et al. Matrix metalloproteinase expression in cardiac myocytes following myocardial infarction in the rabbit[J].Life Sci，2001，68（7）：799-814.

[14]Hayashidani S，Tsutsui H， Ikeuchi M， et al.Targeteddeletion of MMP-2 attenuates early LV rupture and late remodeling after experimental myocardial infarction[J].AmJ Physiol Heart Circ Physiol，2003， 285（12）： 1229-1235.

[15]Lambert J M，Lopez E F， Lindsey M L. Macrophageroles following myocardial infarction[J].Int J Cardiol，2008，130（2）：147-158.

[16]Merry L.Lindsey and rogelio[J].Zamilpa Cardiovasc Ther， 2012，30（1）：31-41.

[17]Deten A，Volz H C， Holzl A，et al.Effect of propranolol on cardiaccytokine expression after myocardial infarction in rats[J]. Mol Cell Biochem，2003，251（1-2）：127-137.

[18]Van den Borne S W， Cleutjens J P， Hanemaaijer R，et al.Increased matrix metalloproteinase-8and-9 activity in patients with infarct Rupture after myocardial infarction[J]. Cardiovasc Pathol，2009，18（1）：37-43.

[19]Lindsey M L，Escobar G P，Dobrucki L W，et al.Matrix metalloproteinase-9genedeletion facilitates angio genes is after myocardial infarction[J]. American journal of physiology，2006，290（1）：H232-239.

[20]Horne B D，Camp N J，Carlquist J F，et al.Multiple poly morphis mass ociations of 7 matrix metalloproteinase and tissue inhibitor metalloproteinasegenes with myocardial infarction and angio graphic coronary artery disease[J]. American Heart Journal，2007，154（4）：751-758.

[21]Kelly D，Khan S Q，Thompson M，et al. Plasma tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1and matrix metallo proteinase-9：novel indicators of left ventricular remodelling and prognosis after acute myocardial infarction[J]. Eur Heart J，2008，29（17）： 2116-2124.

[22]Creemers E E， Cleutjens J P，Smits J F，et al.Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction： a new approach to prevent heart failure[J].CircRes， 2001，89（24）：201-210.

[23]Wilson E M，Moainie S L，Baskin J M， et al.Region-and type -specificinduction of matrix metalloproteinases in post myocardialinfarction remodeling[J]. Circulation，2003，107（22）：2857-2863.

[24]Creemers E E，Davis J N，Parkhurst A M，et al.Defic-i ency of TIMP-1exacerbates LV remodeling after myocardial infarction in mice[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003， 284（14）：H364-371.

[25]Ikonomidis J S，Hendrick J W，Parkhurst A M，et al. Accelerated LV remodeling after myocard- ial infarction in TIMP-1-deficient mice： effects of exogenous MMP inhibition[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288（56）： H149-158.

[26]Tian H，Cimini M，Fedak P W，et al.TIMP-3 deficiency accelerates cardiac remodeling after myocardial infarction[J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology，2007，43（6）：733-743.

[27]Yan Liu，Kun SHen Liu.Effects of spironolactone and losartan on the early neo- vascularization of acute myocardial infarction[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2014，8（14）：978-982.

Progress of Relationship between MatrixMetalloproteinases and Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction

XU Ya-zhou， LI Bin， WANG You-ping，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（24）：150-153

Left ventricular remodeling is the process by which ventricular size，shape，and function are regulated by different mechanical，neurohormonal，and genetic factors.Matrixmetalloproteinases，an important proteinase family which is primary mediator to degrade the extracellular matrix.The normal expression of matrix metalloproteinases and a appropriate MMPs/ TIMPs（tissue inhibitors of the matrix metalloproteinases） ratio are important factors to maintain natural cardiac structure.Further research of MMPs will provide the new theory basis for clinical practice.

Matrixmatrixmetalloproteinases； Myocardialinfarction； Ventricular remodeling

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.24.054

2015-03-15） （本文编辑：陈丹云）

国家自然科学基金项目（81173410）；河南省创新型科技团队（C20130050）；河南省高校科技创新团队支持计划（13IRTSTHN012）

①河南中医学院第一附属医院 河南 郑州 450000

朱明军

First-author's address：The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditionnal Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China