毛叶香茶菜化学成分及药理作用研究进展

底雪梅

(同济大学附属第一妇婴保健院药剂科，上海　201204)



毛叶香茶菜化学成分及药理作用研究进展

底雪梅

(同济大学附属第一妇婴保健院药剂科，上海201204)

摘要：查阅国内外有关文献、对毛叶香茶菜的化学成分及药理作用进行分析、总结。毛叶香茶菜中分离得到的百余种单体化合物，主要是二萜类化合物，另外有三萜类、黄酮类、木脂素类化合物等；毛叶香茶菜的体内和体外试验表明其具有抗肿瘤、抑菌、抗炎等作用。毛叶香茶菜是一种具有开发前景的植物，有待进一步研究开发。

关键词：毛叶香茶菜；化学成分；药理作用；二萜；抗肿瘤

毛叶香茶菜(Isodonjaponica(Burm f.)Hara)，系唇形科(Labiatae)香茶菜属(Isodon)植物。该植物在我国分布广泛河南、山西、江苏、陕西、甘肃、四川等地区均有分布，生长于海拔2 100米以下山坡、谷地、林下、林缘、灌丛、草丛中[1]。本植物具有健胃、活血消肿、清热解毒之功效，全草均可入药。主治肝炎、胃炎、乳腺炎、闭经、跌打损伤、关节疼痛及蛇虫咬伤等[2]。对毛叶香茶菜化学成分的研究始于1910年从毛叶香茶菜即延命草中分离得到的结晶苦味质plectranthin。到20世纪60年代延命素的结构被确定以后，对香茶菜属植物的化学成分及生物活性的研究在我国得到迅猛发展。近半个世纪来，国内外学者[3-15]对不同地区的毛叶香茶菜进行化学成分及生物活性的研究，已从毛叶香茶菜中分离得到百余种单体化合物。近年来，在不断从该植物中鉴定新化合物的同时，对其药理活性也进行了较为深入的研究，主要集中在抗肿瘤作用、抑菌作用、抗炎作用及抗氧化作用等。本文对毛叶香茶菜化学成分及药理作用的研究进展综述如下。

1化学成分

国内外学者[3-15]从毛叶香茶菜中共分离鉴定了百余个化合物, 以二萜类化合物为主, 其中对映—贝壳杉烷类二萜及其二聚体最多，另外有对映—赤霉素烷类二萜，对映—松香烷类二萜等。另外有三萜类、苯丙素类、甾体类等多种化学成分从此植物中分离得到。

1.1二萜类化合物二萜类化合物是从毛叶香茶菜中分离得到最多也是最典型的化合物类型，按基本骨架类型不同可分为对映—贝壳杉烷型(ent-kauranoids)、对映—赤霉素烷型(ent-gibberellane)、对映—松香烷型(ent-abietane)等，其中以对映—贝壳杉烷型数量最多。

Han等[3]从毛叶香茶菜叶中分离并鉴定了20个二萜类化合物的结构，其中有5个为新发现化合物命名为maoyecrystal C、maoyecrystal D、maoyecrystal E、maoyecrystal G、maoyecrystal H。赵清治等[4]从毛叶香茶菜茎叶的提取物中分离得到一个对映-赤霉素烷型二萜类化合物rabdoepigibberellolide，并且得到其晶体结构。Li等[5]从毛叶香茶菜茎叶的乙醇提取物中分离鉴定两个二萜类化合物的结构taibaijaponicains A and taibaijaponicains B。Yang等[6]从毛叶香茶菜叶70%丙酮提取物的乙酸乙酯萃取部分分离得到9个7,20—环氧—对映—贝壳杉烷类二萜化合物effusanin A, Lasiodonin, shikokianin, oridonin, lasiokaurin, rosthorin A, lasiokaurinol, enmenol, lushanrubescensin F。Ma等[7-8]从毛叶香茶菜中分离得化合物glaucocalyxin A, glaucocalyxin B并得到二者晶体结构。Hong等[9]从毛叶香茶菜地上部分的甲醇提取物中分离得到两个正常骨架的对映—贝壳杉烷类二萜化合物pseurata C, excisanin B。Yang等[10]从毛也香茶菜地上部分分离得到两个二萜二聚体分别为Bisjaponins A and Bisjaponins B。Di等[11]从毛叶香茶菜叶70%丙酮提取物的乙酸乙酯萃取部分分离得到一个新7,20—环氧—对映—贝壳杉烷类二萜化合物maoyecrytal L。最近Tanaka等[12]从毛叶香茶菜甲醇提取物乙酸乙酯部分分离得到9个新二萜化合物hikiokoshins A-I，12个已知二萜化合物，即rabdolasional、isorubesin D odonicin、neorabdosin、effusanin A、rabdolongin A、nodosin、epinodosin、isodocarpin、sculponeatin E、serrin C and ent-6,7-seco-6,20-epoxy-6β-methoxykaur-16-ene-15α,20β-diol。

1.2三萜类化合物底雪梅等[13]从毛叶香茶菜叶中分离得到4个三萜类化合物2α-hydroxy-ursolic acid、 hyptadienic acid、委菱菜酸、2α,3α-二羟基-12-烯-28-乌苏酸。

1.3苯丙素类化合物Hong等[14]从毛叶香茶菜中分离得到的苯丙素类化合物有caffeic acid, rasmarinic acid, rosmarinic acid methyl ester, (-)-sesamin-2-2’-diol, (+)-1-hydroxy-pinoresinol 。

1.4其他类型化合物另外从毛叶香茶菜中分离得到的化合物物有1个甾体类化合物β-胡萝卜苷[15]，3个黄酮类化合物:pedalitin[1]、Ladanetin[13]、isoquercitrin[14]。

2药理作用

2.1抗肿瘤作用 最早陈正玉等[16]将毛叶香茶菜的两种剂型毛水(干叶粉碎后水煎，加95%乙醇沉淀，除杂质去醇)、毛醇(干叶粉碎加70%乙醇渗漉，去醇加蒸馏水沉淀除杂质)及从中所提取的总二萜成分进行体内抗肿瘤作用研究，结果表明，毛醇分别对艾氏腹水癌(ECA)延长生存时间和对网织细胞肉瘤(ARS)，S180 实体型均呈现明显的抗肿瘤作用，对肝癌腹水也有一定效果。毛叶香茶菜水提物的作用较差，仅在较大浓度下对S180实体瘤有一定的抗肿瘤作用。同时研究三种提取物对体外培养的ECA癌细胞生长的影响，结果表明，三者在一定浓度下均有细胞毒作用，毛叶香茶菜总二萜的作用最为明显，其次是毛醇，毛水也有一定的细胞毒作用。

白素平等[17]对从毛叶香茶菜中分离得到的14个化合物用MTT法进行了细胞毒活性研究，结果表明化合物effusain A、skikokianin、oridion、lasiokaurin 对HL-60、HO-8910、A-549细胞均表现出较强的生长抑制作用。Ding等[18]研究了从毛叶香茶菜中分离得到的6个化合物对3种人肿瘤HepG2，GLC-82和HL-60细胞系的细胞毒活性，实验结果表明Rabdosin B表现出最强的细胞毒活性，其余5个化合物也有一定的细胞毒活性。

李鹏志等[19]对鄂西产毛叶香茶菜的化学成分及其发现的新二萜化合物进行细胞毒性研究，结果显示4个二萜类化合物Japoniexinin A、Japoniexinin B、Japoniexinin C、Japoniexinin D对5种肿瘤细胞增殖表现出不同的强弱区别，4个二萜类化合物对肝癌HepG2细胞、宫颈癌Hela细胞和肺腺癌A549细胞增殖的抑制作用要明显强于对肝癌HuH7细胞的作用，对胃癌SGC7901细胞几乎未观察到体外的抑制作用，可能与4个二萜类化合物对不同肿瘤细胞的敏感性不同有关，另外，在肝癌HepG2细胞和肺腺癌A549细胞中，Japoniexinin D相比于其它3个化合物抑制作用更强，说明Japoniexinin D对这2种细胞体外具有较强的细胞毒作用，Japoniexinin A、Japoniexinin B的抑制作用相当，Japoniexinin C体外作用次之。而在宫颈癌Hela细胞体外的研究中，Japoniexinin B抑制作用较好，Japoniexinin A、Japoniexinin D的抑制作用次之，Japoniexinin C体外几乎无作用，提示化合物结构不同使得对同一肿瘤细胞抑制作用强弱也不同。Satooka等[20]研究了从毛叶香茶菜中分离得到的四种二萜类化合物enmein、nodosin、oridonin and isodonal对小鼠黑色素瘤B16-F10细胞的毒性作用，结果显示oridonin and nodosin 表现出显著的细胞毒作用，其IC50分别为0.40、0.47 mg·L-1，当浓度分别达到4.0、8.0 mg·L-1时B16-F10细胞被全部抑制。

最近海广范等[21]研究了毛叶香茶菜的化学成分Nodosin对HL60、SGC7901、LOVO、U87、AGZY细胞株的细胞毒性作用，结果显示Nodosin对AGZY细胞基本无抑制作用，对其余4种细胞株呈现不同程度的增殖抑制作用，对HL60细胞抑制作用最强，对SGC7901细胞抑制作用较弱，且该抑制作用呈现明显的剂量—效应关系。

研究表明[16-21]毛叶香茶菜粗提取或分离得到的单体化合物均具有细胞毒活性，且其细胞毒作用的物质基础是其二萜类成分的存在，并且发现具有细胞毒活性的二萜化合物在结构上的共同特征是都含有一个α-亚甲基环戊酮结构单元(D环)(见图1)，并且有进一步研究表明如果此共轭结构被打破，该类二萜化合物就会大大减弱或失去细胞毒活性。因此可以认为，α-亚甲基环戊酮结构单元(D环)是此类二萜化合物细胞毒活性的中心。

2.2抑菌作用 1954年日本学者[22]首次发现enmein具有抑制革兰阳性菌生成的作用，随后的研究发现凡具有α-亚甲基环戊酮结构单元的对映贝壳杉烷二萜均有不同程度的抑菌活性[2]。有研究表明[23]，毛叶香茶菜醇提物对球菌(金黄色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌、肺炎链球菌)具有明显抑菌作用，而对杆菌(流感杆菌)作用较弱；其水提液对球菌(金黄色葡萄球菌)或杆菌(变形杆菌、痢疾杆菌)均有一定抑制作用。二萜化合物可能的抑菌机制是通过一个类似于迈克尔加成反应的方式，使α-亚甲基环戊酮结构单元与病菌的活性基因结合，而产生抗菌活性。

2.3抗炎作用 顾关云等[24]经NF-κB活性分析和凝胶位移分析(EMSA)，显示毛叶香茶菜全草甲醇提取物对由脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞产生NO和前列腺素E2(PGE2)有强烈的抑制作用，这也就部分阐明了其抗炎活性的机制。另有Kim等[25]研究发现，从毛叶香茶菜中分离的二萜成分Kamebakaurin在有活性的小神经胶质细胞中通过抑制c-Jun氨基酸术端激酶和p28胞外信号调节激酶的蛋白质合成来抗神经系统炎症，可作为小胶质细胞介导的神经炎症的潜在治疗药物。另外从毛叶香茶菜中分离得到的黄酮类化合物槲皮素也具有一定的抗炎作用[26]。

2.5其它作用 毛叶香茶菜提取物具有血管生成抑制作用，王林[30]研究含毛叶香茶菜等的外用血管生成抑制剂结果表明，毛叶香茶菜的乙醇提取物具有很好的血管生成抑制作用，使血管生成作用几乎为零，所以可以用于预防和治疗伴有血管生成的疾病，并可直接用于皮肤，安全性高。

近年来，随着中药化学成分提取方法及结构鉴定手段等技术的发展，国内外学者[3-15]对毛叶香茶菜的化学成分做了大量的研究，另外结合细胞学研究及动物实验，从该植物中分离得到的化合物或该植物的提取物除具有一定的抑制肿瘤细胞增殖作用外，还具有抑菌，抗炎，抗氧化，护肝及保护心血管系统等作用。该植物在抑制肿瘤细胞生长增殖方面，虽然其作用不能和临床上目前所用的抗癌药物相比，但是研究已经表明[31]产于河南的毛叶香茶菜具有明显的抗癌活性，经过进一步药物化学、药理和药剂学方面的研究，很可能从中找到作为结构修饰的原料进行半合成抗肿瘤或其他类药物。该植物的分布广泛，并且在一定的海拔高度易于人工种植，为进一步的药用研究及开发应用奠定了良好的物质基础，所以该植物在开发应用方面具有很好的前景。

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基金项目：上海市卫生局中医药科研基金 (No 2012QY001A)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.003

(收稿日期：2015-06-05，修回日期：2015-07-30)

Advances of study on the chemical constituents and
pharmacological effects ofIsodonjaponica

DI Xue-mei

(DepartmentofPharmacy,ShanghaiFirstMaternityandInfantHealthCare

HospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai201204，China)

Abstract：This article analyzed and summarized the chemical constituents and pharmacological effects of Isodon japonica reported in the literature at home and abroad. More than one hundred compounds were obtained and identified, which included large quantities of diterpenoids, as well as triterpene, flavonoids, lignans and so on; Pharmaceutical researches showed that the Isodon japonica, as well as its chemical constituents, presented good anti-tumor, anti-bacterial and anti-inflammatory activity in vivo and in vitro. It is of important significance in discovering and developing new medicines to carry out the studies related with Isodon japonica.

Key words:Isodon japonica;chemical constituent;pharmacological effect;diterpenoid;anti-tumor