百草枯中毒所致肺纤维化的机制研究

刘丽梅　董建光

百草枯中毒所致肺纤维化的机制研究

刘丽梅1董建光2

随着百草枯中毒的日渐增多和高病死率，使研究其发病机制及特效解毒治疗成为当务之急。肺脏是PQ作用的主要靶器官，PQ被人体吸收后主要集中于肺脏，肺纤维化是百草枯中毒的最终死因。近年来百草枯中毒所致肺纤维化备受关注，本文就近年来关于百草枯所致肺纤维化发生机制进展及治疗现状进行综述。

百草枯；肺纤维化；机制；治疗

百草枯中毒主要分三个阶段[1]：第一阶段为肺内炎症细胞浸润和肺水肿形成。第二阶段为肺内细胞和成纤维细胞增生。第三阶段为终末期，包括胶原沉积和肺纤维化。肺纤维化（Pulmonary Fibrosis, PF）是多种刺激因素，如感染、药物、化学制剂、有机或无机粉尘、自身免疫性疾病等造成的肺泡损伤的终末病理结果，是一种持续进展，以成纤维细胞增殖、胶原积聚、肺组织重塑和弥漫性肺间质纤维化为特征的疾病，其发病机制极其复杂[2]。光镜的病理特征是肺泡上皮损伤、成纤维细胞灶的形成、灶性单核细胞浸润以及细胞外基质的过度沉积，最终导致了肺组织结构的异常重塑[3-4]。

1　百草枯中毒机制简介

百草枯（PQ）中毒的机制为[5]：PQ进入体内（主要在肺内聚集）经由NADPH辅助的单电子还原成自由基,然后与分子氧反应生成联吡啶阳离子和超氧阴离子，后经超氧化物歧化酶歧化形成H2O2,再在Fe2+存在下形成高活性的羟自由基（OH）,从而诱导脂质过氧化反应,引起组织细胞尤其是肺组织细胞的氧化性损伤。持续的氧化-还原效应，造成氧化应激相关性损伤，包括脂质过氧化反应等。百草枯中毒导致氧自由基大量产生、氧化-抗氧化失衡引起组织细胞尤其是肺组织的氧化性损伤。百草枯介导的肺损伤有：肺泡上皮细胞（Ⅰ和Ⅱ型肺泡上皮细胞）和Clara细胞破碎，表面活性物质系统损伤，肺出血，肺水肿，低氧血症，肺间质及肺泡腔内炎症细胞浸润、成纤维细胞增殖、胶原过度沉积等[6]。

2　肺纤维化的发生

2.1核因子-κB

3　临床研究

百草枯中毒是临床治疗的难点，死亡率高。临床上，胸部CT是对百草枯病情判断的有效指标，有学者[18]通过比较119例百草枯患者住院期间胸部CT肺组织的毛玻璃影得出：胸部CT的毛玻璃影是急性百草枯中毒患者预后的有效指标，尤其对于血百草枯浓度较低的患者。资料显示[19-20]，百草枯中毒后2周内可见到肺实变影像，主要因为肺是百草枯的靶器官，百草枯入血后可通过多胺摄取系统逆浓度梯度优先在肺内聚集。MRI证实[21]急性百草枯中毒后在急性期和恢复期对神经毒性的作用持续存在。

综合上述研究，可以发现百草枯所致肺纤维化的机制是非常复杂的，PF的实质为细胞增殖与凋亡的过程。肺损伤后活化的肺吞噬细胞，释放致纤维化物质，刺激肌成纤维细胞的增殖和聚集、细胞外基质沉积并伴有炎性病变和损伤所致组织结构破坏，最终形成纤维化。目前肺纤维化的发病机制尚未完全明确，对百草枯所致肺纤维化尚未特异性的治疗方法。目前对PQ中毒有治疗作用的药物包括：抗氧化损伤类药物、糖皮质激素和免疫抑制类药物、中药、内源性表面活性物质诱导剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等[22-23]。因此，研究百草枯所致肺纤维化机制不仅可以帮助阐明肺纤维化发病的机制，更对百草枯中毒的治疗有重要的实际意义。

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选题的基本方法

根据课题研究的结论来确定主题：这是常用的方法，可分为：（1）以科研的结论或部分结论作为医学论文的主题；（2）科研结果与开题时预测不一致，待查出原因后，再寻找主题；（3）达不到预期结果，可总结经验，从反面挖掘主题。

在科研过程中选题：医学科研的过程中，有时会出现意外的现象或问题，作者如果能够细心观察、及时发现，可以在这些偶然中获得新的选题。

在临床实践中选题：临床工作是医学论文写作取之不尽的源泉，作者在临床中会经常遇到许多需要解决的实际应用问题或理论问题，对此，只要从本学科实际出发，用心思考，会从中产生很多好的主题。其包括：（1）探讨发病机制与预后情况；（2）分析临床症状与表现；（3）研究诊断方法和治疗方法;④疾病的多因素分析等。

从文献资料中选题：医学文献是人们长期积累的宝贵财富，是医学论文选题的重要来源。

Study the Mechanism of Fibrotic by Paraquat Poisoning

LIU Limei1DONG Jianguang21 Department of Gastroenterology, Tonghua City The People’s Hospital, Tonghua 134001, China. 2 Department of Poisoning Treatment, The Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China

With an increasing incidence of paraquat poisoning and high case fatality rate,the research of it’s pathogenesis and special effects detoxification treatment become the urgent matter.The lung is one of the primary target organs of paraquat. After being absorbed by the body, paraquat mainly accumulates in the lung ,pulumonary fibrosis is the final cause of death of paraquat poisoning.Recent studies on the pathogenesis of paraquat- induced pulmonary fibrosis are reviewed in this paper.

Paraquat, Pulmonary fibrosis, Pathogenesis, Treatment.

R595

A

1674-9308（2015）31-0148-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.31.104

1 134001通化市人民医院消化内科；2 100071北京，军事医学科学院附属医院中毒救治科

肺纤维化模型中[7]，（NF-κB）活化是肺纤维化发生发展过程中的早期事件，其与肺组织胶原形成之间存在密切关系，在肺纤维化的形成中起到重要作用，肺纤维化中NF-κB均有活化。肺纤维化还与肺泡上皮细胞[8]、细胞因子（包白细胞介素（IL）-1B、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[9]、肺血管内皮细胞[10]等有关。

2.2炎性细胞与细胞因子

多种炎性细胞包括肺巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及支气管、肺泡上皮细胞，成纤维细胞等参与肺纤维化的形成过程，炎性细胞分泌大量的细胞因子、炎性介质相互作用，构成一个庞大的细胞因子网络[9]。炎性细胞因子和趋化因子形成的复杂网络在肺损伤的发展过程中起到了重要作用[11]。细胞因子主要从促进纤维化形成（转化生长因子β1、血小板源性生长因子、结缔组织生长因子、基质金属蛋白酶抑制因子）、参与局部损伤和炎症反应（肿瘤坏死因子-α、白介素-1、4、6、8、10、12、13、18、核因子-κB）以及抑制纤维化形成（干扰素-γ、肝细胞生长因子、角化细胞生长因子）3个方面参与其中。致纤维化细胞因子更重要的可能是在肺内启动了介于炎症细胞之间、炎症细胞与肺组织结构细胞之间及细胞与细胞外基质之间维持炎症持续进行性发展的“Cross Talking”[12]。

2.3血管内皮生长因子（VEGF）

肺纤维化早期变化以肺间质及肺泡内渗出性炎症为主要特征，肺组织内炎性渗出与血管壁通透性异常增加密切相关。肺损伤时，VEGF是参与内皮细胞修复和促进新生血管形成的重要细胞因子之一。VEGF具有促成纤维细胞增殖、分泌胶原等细胞外基质的作用，能激活多种细胞增殖作用是损伤的肺泡结构修复的重要基础。Kaner等研究表明[13]，在肺泡急性炎症期VEGF即呈高表达，提示VEGF的高表达与炎细胞渗出增多有关，这意味着VEGF参与急性炎症损伤肺组织的修复。

2.4肺泡上皮细胞

上皮下基底膜的损伤是肺间质纤维化病理变化的关键事件，肺泡上皮细胞破坏与基底膜的损伤是肺间质性纤维化病变早期的重要特点。基质金属蛋白酶与细胞因子、生长因子之间的相互制约与激活，通过对细胞外基质的降解链接了炎症细胞与肺结构细胞之间的信息交流，介导了肺泡炎症与进行性肺间质纤维化的进程。

2.5应激蛋白

研究证实[14-15]，血红素氧合酶-1（HO-1）是一种应激蛋白，HO-1的诱生是机体抗氧化性损伤和产生适应性变化的重要环节，PQ中毒导致急性肺损伤后活性HO-1水平升高，损伤愈重，HO-1活性水平愈高[16]。

2.6基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制物（MMPs/TIMPs）

在健康的肺内，MMPs/TIMPs由肺内不同的结构细胞产生的。异常情况下，Proteolytic-antiproteolytic网络失衡和受激发的肺内结构细胞和炎症细胞产生的大量MMPs，MMP/TIMP表达的失衡和Gelatinolytic的过度活跃与百草枯介导的肺纤维关系密切[17]，他们之间的确切作用还需进行更深入的研究，找到百草枯中毒所致肺纤维化的治疗靶点。