自体细胞因子诱导的杀伤细胞联合化疗治疗复发子宫内膜癌的疗效观察

张小杰　王子兵　赵玲娣　王　黎　林宏伟　高全立

自体细胞因子诱导的杀伤细胞联合化疗治疗复发子宫内膜癌的疗效观察

张小杰王子兵赵玲娣王黎林宏伟高全立

目的探讨自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）联合化疗治疗复发子宫内膜癌的疗效及安全性。方法选取2010年11月至2013年7月在我科收治的复发子宫内膜癌患者4例，给予至少2周期的自体CIK细胞治疗结合紫杉醇为主的化疗。结果4例患者中，部分缓解（PR）1例，病情稳定（SD）3例，中位无进展生存期（PFS）9个月，中位总生存期（OS）12.5个月。结论自体CIK细胞联合化疗治疗复发子宫内膜癌安全有效，明显提高疾病控制率，并延长晚期患者生存率。

CIK细胞；子宫内膜癌；化疗

子宫内膜癌是子宫内膜上皮源性的恶性肿瘤，为女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，占生殖系统肿瘤的20%～30%。化疗是晚期及复发子宫内膜癌的主要治疗方法之，但其有效率极低[1-2]。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是一类以CD3+CD8+T淋巴细胞和CD3+CD56+T淋巴细胞为主要效应细胞的异质细胞群，其体外增殖能力强、杀瘤活性高、对多重耐药肿瘤细胞敏感；且CIK细胞无组织相容性抗原的抗肿瘤限制，使CIK细胞在体内外的杀瘤活性均非常强大。目前，CIK细胞在肺癌、鼻咽癌、晚期肾癌、恶性黑色素瘤等患者治疗中已取得良好疗效[3-4]，但在子宫内膜癌中应用的文献报道却很少。本文就我科2010年11月至2013年7月收治的4例复发子宫内膜癌患者行自体CIK细胞结合化疗治疗进行探讨，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2010年11月至2013年7月我科收治的复发子宫内膜癌患者4例，年龄58～74岁，平均（68±2）岁；所有患者均接受过子宫及附加全切术及化疗或放疗，且本研究获得医院伦理委员会的批准，患者均已签署了知情同意书。

1.2纳入标准①经病理学或细胞学证实均为子宫内膜腺癌；②经CT等检查，证实有内脏转移的Ⅳ期患者；③功能状态评分标准（KPS）评分≥60分，心、肝、肾功能及血常规均正常，预期生存期≥3月；④术后放化疗后的中位复发时间为20个月。

1.3CIK细胞的培养和扩增抽取患者自体外周静脉血50 ml置于抗凝管中，将经过人淋巴细胞分离液密度梯度离心获得外周血单个核细胞（PBMC）1× 107个置于含2%自体血浆的GT-T551（TAKARA）无血清培养液中，当日加入1 000 U/ml干扰素-γ（IFN-γ），24 h后转入预先用重组人纤维连接蛋白（5 mg/L）和抗CD3单抗（5 mg/L）包被的瓶子中，同时补充含2%自体血浆的无血清培养液，每3天补充新鲜培养液，并补加白细胞介素-2（IL-2）。培养10～14 d后，检测CIK细胞数不少于5×109个，CD3+CD56+T淋巴细胞比例不低于20%时，可将CIK细胞混于含有2%人血白蛋白的0.9%氯化钠溶液中回输给患者。

1.4方法患者行化疗前的3～4 d抽50 ml血培养CIK细胞，培养期间行化疗，CIK细胞于化疗结束后2～3 d回输，回输当日开始连用3 d的IL-2（200万IU/d）和隔日1～2次的胸腺肽-ɑ1 1.6 mg，以维持细胞活性、提高患者免疫力，联合治疗至少2周期。化疗方案以紫杉类或联合铂类为主。

1.5观察指标观察患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良反应情况。

1.6疗效判定标准采用门诊或电话随访形式，患者随访时间均从最初治疗至2013-07-07，按实体瘤评价标准（RECIST）进行评价：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和进展（PD），总有效率（DCR，%）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。不良反应分级按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC3.0）。

1.7统计学分析本研究数据均采用SPSS 13.0统计软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1近期疗效4例患者中，CR 0例，PR 1例，SD 3例，PD 0例，DCR为100.0%。

2.2生存时间随访截止至2013-07-07，4例患者均已病死，中位PFS 9个月，平均4～23个月，中位OS 12.5个月，平均5～23个月，其中1例OS为23个月的患者病死原因为输血反应。

2.3不良反应化疗期间的主要不良反应为骨髓抑制，其中Ⅱ级骨髓抑制2例，Ⅳ级骨髓抑制2例。CIK细胞回输过程中出现3例低热，体温均低于38.5 ℃。

3　讨论

目前，肿瘤生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后的第4种肿瘤治疗模式。CIK细胞为常用的细胞治疗方法之一，CIK细胞联合化疗在肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、视网膜母细胞瘤[5-6]等方面疗效明显。与化疗相比其不良反应明显较少且可耐受，常见的不良反应为寒战、低热等，经对症处理后均可缓解[7]。复发子宫内膜癌预后差，常以化疗为主要综合治疗方法。目前常用的化疗方案为每3周的紫杉醇/顺铂（TC）方案，但PFS及OS仅为8个月和9个月[8]；且紫杉类剂量依赖性的末梢神经毒性及骨髓抑制严重影响患者的生活质量[9]，因此，寻找高效低毒的治疗方案很有必要。

CIK细胞联合化疗具有协同抗肿瘤作用。Huang等[10]发现CIK细胞治疗前行紫杉醇和顺铂对小鼠L33肺癌进行预处理，可增加CD3+T淋巴细胞在小鼠肿瘤细胞内的聚集，肿瘤生长明显受到抑制。Cella等[11]发现行顺铂预处理小鼠 B16黑色素瘤，能够增加 CD3+T淋巴细胞在肿瘤及肿瘤引流淋巴结内的聚集。本研究发现，CIK细胞联合化疗改善了复发子宫内膜癌患者的PFS和OS，同时具有较少的不良反应，晚期子宫内膜癌一线化疗失败后通常会出现生存期较短、化疗药物耐药及体力状态不佳等。研究结果显示，CIK细胞联合化疗可延长中位PFS和OS，说明CIK细胞联合化疗在治疗晚期耐药的晚期恶性实体瘤方面的巨大潜力。且本研究中1例PFS和OS均为23个月的患者，其病死原因为输血过程中的不良反应，另有1例患者还未达到PFS，充分表明CIK细胞联合化疗在子宫内膜癌方面有更好的治疗前景。

综上所述，自体CIK细胞联合化疗治疗复发子宫内膜癌安全有效，明显提高疾病控制率，并延长晚期患者的生存率。

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Autologous Cytokine Induced Killer Cells Combined with Chemotherapy Efficacy in the Treatment of Recurrent Endometrial Carcinoma

Zhang XiaojieWang ZibingZhao LingdiWang LiLin HongweiGao Quanli

ObjectiveTo investigate the cell autologous cytokine induced killer(CIK)effect and safety of combined with chemotherapy in the treatment of recurrent endometrial carcinoma.MethodsFrom 2010 November to 2013 July in our department were recurrent endometrial carcinoma in 4 patients,given at least 2 cycles of treatment with autologous CIK cells in combination with paclitaxel based chemotherapy.ResultsIn 4 cases,partial remission(PR)1 cases,stable disease(SD)in 3 cases,the median progression free survival(PFS)for 9 months,the median overall survival(OS)for 12.5 months.ConclusionAutologous CIK cells combined with chemotherapy is safe and effective for treatment of endometrial cancer,It can significantly improve disease control rate,prolong the survival rate.

Cytokine-induced killer cell;Endometrial carcinoma;Chemotherapy

R737.33

A

1673-5846(2015)02-0120-03

郑州大学附属肿瘤医院生物治疗科，河南郑州450008