硼替佐米在多发性骨髓瘤中的成本效益综述

陈文东李剑峰杜 芬陈 义李晓玲

（1加拿大多伦多诺民卫生 多伦多 M9C 0A9；2加拿大多伦多大学药学院社会与管理药学系 多伦多 M5S 3M2；3加拿大诺民卫生长沙代表处 长沙 410008；4首都医科大学附属宣武医院药剂科 北京 100053）

硼替佐米在多发性骨髓瘤中的成本效益综述

陈文东1,2李剑峰3杜 芬3陈 义3李晓玲4

（1加拿大多伦多诺民卫生 多伦多 M9C 0A9；2加拿大多伦多大学药学院社会与管理药学系 多伦多 M5S 3M2；3加拿大诺民卫生长沙代表处 长沙 410008；4首都医科大学附属宣武医院药剂科 北京 100053）

为总结硼替佐米在多发性骨髓瘤（MM）患者中的成本效益及存在偏差的原因。本文通过检索2003-2014年期间的相关研究，采用2013人均国民生产总值系统总结硼替佐米方案治疗MM的基线增量成本效益比。经分析，硼替佐米作为干细胞移植前诱导治疗，在不适合干细胞移植的MM患者中的一线治疗，以及复发/难治性MM治疗中均具有较强的成本效益优势。但由于缺乏直接比较的证据，含有硼替佐米的联合治疗在治疗不适用干细胞移植MM患者和复发/难治性MM患者中的成本效益中存在明显差异，仍需要未来研究进一步澄清。

硼替佐米；多发性骨髓瘤；成本效益；生活质量调整年

1 背景

多发性骨髓瘤(m u l t i p l e myeloma, MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，其特征是骨髓中克隆性浆细胞异常增生，破坏造血功能，刺激骨骼发生溶骨性损害，在血清和/或尿液中检查到单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）[1]。MM在中国发病率约为1-2/100000，在血液恶性肿瘤中仅次于淋巴瘤[2]。大量的临床证据直接证明了硼替佐米方案在不同的疾病阶段，能够提高MM患者的生活质量并延长生存时间。目前硼替佐米在中国的临床适应症包括复发/难治性MM，以及不适合大剂量化疗及干细胞移植的初治MM患者。随着卫生经济学在医保决策中的应用，硼替佐米方案在MM患者中的成本效益研究（CEA）不断涌现。不同于具有较强的内部和外部有效性临床研究，CEA往往会因为研究设计、模型参数来源和估计方法、研究对象所在的卫生体制的不同而产生较大的偏差，导致经济学证据的错误理解，误导医保决策。本综述通过系统总结硼替佐米方案在MM患者中的成本效益研究，寻找可能导致硼替佐米方案成本效益产生偏差的主要因素，为国内硼替佐米治疗MM的CEA提供支持。

2 研究方法

2.1 文献检索

检索范围为2 0 0 3年5月-2014年11月期间的英文数据库（MEDLINE、EMBASE和Web of Science）和中文数据库（中国生物医学文献、知网、维普和万方），以及2013-2014年重要血液学会议和卫生经济学会议摘要。检索策略为多发性骨髓瘤、硼替佐米、成本效益等关键词联合检索。检索到的文献去重后根据入排条件确定是否纳入：（1）研究为评估硼替佐米治疗方案在MM（其他疾病排除）患者中成本效益的原创性研究；（2）CEA采用生命年（LY）和/或生活质量调整年（QALY）作为健康收益结果；（3）语言为中文或英文。

2.2 数据采集及分析

根据国际药物经济学与结果研究协会的卫生经济评估指南和MM临床治疗指南设计数据采集表，采集数据包括：疾病人群，治疗方案，CEA的设计方法、角度、数据来源、评估方法以及基线结果。为了能够比较各国间硼替佐米方案在MM患者中的成本效益，按照研究所在国的历史通胀率将基线成本效益增量比（ICER）调整到2013年货币值，并根据其2013年人均国民生产总值（GDPPC）计算ICER值相对于GDPPC的比值来表示治疗的成本效益。本研究采用WHO推荐的成本效益阈值（3倍GDPPC）对硼替佐米方案的成本效益进行判断和解读。对于在同样疾病人群中采用相同治疗方案的CEA，通过比较的方法发现成本效益偏差，以及通过比较研究中采用的CEA设计、数据来源和估计CEA模型变量所采用的方法寻找可能导致成本效益结果产生偏差的原因。

3 结果

根据成本效益分析研究中患者类型，将入选的文献分为3个亚组：干细胞移植之前诱导治疗，不适合干细胞移植的一线治疗，一线治疗失败后的复发或者难治的多发性骨髓瘤。

3.1 干细胞移植前诱导治疗的成本效益

该亚组包括三项研究。一项加拿大研究[3]以随机对照试验IFM2005-01为临床疗效数据来源，以文献检索获得生活质量效用数据计算QALY，获得硼替佐米方案与其他方案比较下的成本效益为1.9092GDPPC/QALY。一项波兰的研究[4]同样以IFM2005-01作为硼替佐米/地塞米松（VD）和长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）的临床依据，以随机对照试验MMIX为环磷酰胺/沙利度胺/地塞米松（CTD）的疗效依据，推算出VD相对于VAD(1.8837GDPPC/QALY)和CTD(2.3508GDPPC/QALY)具有成本效益优势。两项研究[4,5]报告硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）与CTD、沙利度胺/地塞米松联合治疗（TD）在波兰和德国的成本效益。VTD相对于TD的治疗效果基于PETHEMA/GEM随机对照试验，CTD的临床疗效和不良反应数据源自英国医学研究委员会（MRC）资助的一项随机对照试验。VTD相对于CTD在波兰的成本效益优势明显（1.0440GDPPC/QALY）；而VTD相对于TD在波兰（1.8427GDPPC/ QALY）和德国（0.9379GDPPC/ QALY）具有成本效益优势。

3.2 不适合干细胞移植MM患者中作为一线治疗的成本效益

该亚组包括5项CEA。比较的治疗方案有：硼替佐米/美法仑/泼尼松的联合治疗(VMP)与美法仑/泼尼松的联合治疗(MP)的比较[6,7,8,9,10]，VMP与MP/沙利度胺的联合治疗(MPT)[6,7,8,10]的比较，VMP与来那度胺联合美法仑和泼尼松后持续来那度胺的维持治疗（MPR-R）[6,9]。VMP的临床效果数据均源自VISTA随机对照临床试验。这些研究报告VMP相对于MP的CEA结果比较一致（0.9367-2.0279GDPPC/QALY），低于WHO的成本效益阈值。由于没有直接比较VMP和MPT临床疗效的临床随机对照试验，VMP相对于MPT的CEA建立在两种治疗方案间接比较的临床疗效，具有比较明显的偏差。譬如，美国的一项研究[6]估算出VMP相对于MPT方案具有更长的生存优势（4.187年vs.4.140年），VMP对应的医疗成本更少，因此该研究得出VMP相对于MPT具有绝对的成本效益优势的结论。但另一项英国[7]的研究采用生存曲线比对法推断出VMP的总生存时间小于MPT的生存时间（6.64年vs.6.66年），同时预测VMP总的医疗花费也多于MPT，该研究得出相反的结论，认为MPT相对于VMP在英国具有绝对的成本效益优势。另外一项加拿大的研究[10]也采用间接比较方法，估算出VMP比MPT能获得更多健康效益（3.51vs.3.29 QALY），同时也花费更多地医疗成本，计算出VMP相对于MPT的成本效益（0.6202GDPPC/QALY）小于1，具有较强成本效益优势。两项美国研究[6,9]分析了VMP相对于MPR-R的成本效益，VMP和MPR-R临床疗效的数据分别来自同时以MP作为对照的随机对照试验VISTA和MM-015；其中一项研究[6]估算VMP比MPR-R获得更多健康效益的同时花费更少医疗成本，得出VMP相对于MPR-R具有绝对的成本效益优势；另一项[9]采用同样的数据源，通过间接比较法估算出VMP相对于MPR-R具有更多健康效益的同时也花费更多地医疗成本，得出的成本效益（1.4132GDPPC/QALY）低于WHO的成本效益阈值，具有成本效益优势。最后，一项英国的研究[7]也通过间接比较法发现VMP相对于CTD也具有成本效益优势（1.1792GDPPC/ QALY）。

3.3 复发/难治性MM患者中的成本效益

在入选的8项CEA研究中。一项英国的研究[11]根据SUMMIT临床试验的结果估算出硼替佐米方案相对于支持治疗（0.9224-1.8027GDPPC/ QALY）具有成本效益优势。一项美国的研究[12]采用同样的临床数据估算出硼替佐米方案相对于支持治疗具有成本效益优势（1.1053-1.2136GDPPC/QALY)；同时该研究也证明硼替佐米方案相对于沙利度胺具有极强的成本效益优势（0.5235GDPPC/QALY）。另外两项研究[13,14]分析了硼替佐米方案相对于地塞米松在瑞典、挪威、芬兰、丹麦的成本效益。这两项研究均以APEX临床试验为疗效数据来源；得出在瑞典硼替佐米方案相对于地塞米松具有成本效益优势（2.5349GDPPC/QALY，低于WHO的成本效益阈值）；在其他北欧国家，硼替佐米方案相对于地塞米松也具有成本效益优势（54451-81560欧元/QALY，小于这些国家的人均国民生产总值的3倍）。

这些研究采用分段生存模型、离散事件模型、和马尔科夫模型评估硼替佐米治疗方案相对于来那度胺/地塞米松在葡萄牙[15]、希腊[16]、瑞典[13]、英国[17]、北欧[14]和挪威[18]的成本效益。其中硼替佐米的临床疗效来自随机对照试验APEX，来那度胺/地塞米松的临床疗效数据来源于设计相同的随机对照试验MM-009和MM-010。三项基于分段生存模型的研究[13,14,17]估算硼替佐米方案能够获得更多的生存时间，但两项基于离散事件模型和一项基于马尔科夫模型的研究则估算出来那度胺/地塞米松能够获得更长的生存时间（4.14年vs.3.14年）；因此这些研究报告的硼替佐米治疗方案相对于来那度胺/地塞米松的成本效益存在明显差异。譬如，三项基于分段生存模型的研究同时也估算硼替佐米方案的医疗成本较低，因而硼替佐米相对于来那度胺/地塞米松治疗具有绝对成本效益优势。两项使用离散模型的CEA估算来那度胺/地塞米松联合治疗在挪威（0.3387 GDPPC/QALY）和希腊（2.4227 GDPPC/QALY）相对于硼替佐米治疗方案具有成本效益优势。但是在葡萄牙来那度胺/地塞米松相对于硼替佐米联合治疗方案的ICER值（3.2833-3.8820GDPPC/QALY）超过WHO的成本效益阈值，不具有成本效益优势。

4 讨论

硼替佐米治疗方案在MM各治疗阶段的CEA主要集中在中、高收入国家，影响其成本效益的主要因素是治疗方案获得的生存时间。由于通常选用随机对照研究作为临床效果的数据源，硼替佐米在随机对照试验中的生存优势也奠定了其成本效益优势。即使在不同国家，采用头对头直接比较的临床试验证据的CEA中，硼替佐米方案的成本效益也能够保持相对一致的结果。

对于不适合干细胞移植MM患者的一线治疗，硼替佐米治疗相对于MPT治疗的成本效益结果存在明显差异，由于没有直接比较两种治疗方案的临床对照试验，只能在分析中采用间接比较法，由此可能产生不同的临床疗效比较结果，影响CEA。在四项采用间接比较方法的CEA中，有三项研究均估算出硼替佐米治疗相对于MPT能获得更多的生存时间或QALY，只有英国的研究[7]采用生存曲线比对法估算出硼替佐米治疗的生存时间略低于MPT（6.64年vs.6.66年）。因为生存曲线比对法的主要缺点是无法对不同随机对照试验报告的生存曲线按照患者的基线进行校正[18]，任何潜在的患者基线差异都可能完全改变这两种治疗方案生存时间的轻微差异，从而完全颠覆成本效益的结果。同时，该研究并未按照临床试验采用的沙利度胺的使用日剂量（200-400mg），而是根据临床专家建议的剂量（160mg）进行医疗成本核算，使得沙利度胺联合治疗的医疗成本被很大程度低估，扩大了CEA中的偏差。其他三项研究采用不同的间接比较的方法均证明硼替佐米治疗相对于MPT能够获得更长的生存时间，具有较强的成本效益优势，因此VMP更适合作为不适合干细胞移植的MM患者的一线治疗。

硼替佐米治疗方案相对于来那度胺/地塞米松对于治疗复发／难治性MM的成本效益也存在较大差异。通过比较这些研究中采用的CEA模型和临床效果估算的方法，来那度胺/地塞米松治疗更具有生存优势的研究均采用同一个建立在两个设计完全相同的、比较来那度胺联合地塞米松治疗和地塞米松单药治疗的随机对照试验的离散事件模型，该模型对两种治疗方案产生的生存时间和医疗成本进行模拟。因为离散事件模型是根据患者的基线来模拟疾病对药物治疗的应答，因此用来那度胺/地塞米松治疗和地塞米松单药治疗的随机对照试验患者的基线来模拟硼替佐米治疗方案的疾病应答，不一定能够真实反映硼替佐米治疗方案在临床对照试验中的疗效。譬如，这个离散事件模型模拟的结果表明来那度胺/地塞米松治疗相对于硼替佐米治疗能够增加一个生命年（4.14年vs.3.14年）。但是，基于随机对照试验的间接比较结果却表明硼替佐米的死亡风险明显低于来那度胺/地塞米松治疗下的死亡风险（0.59vs.0.71）。因为这两种比较临床疗效的方法均不能对患者的基线进行校正，其得出的结果均有可能存在偏差，需要未来直接比较这两种治疗方案的随机对照研究进一步澄清这两种治疗方案疗效之间的差异，以便确认他们的成本效果。考虑到入选的CEA都报告硼替佐米治疗方案花费的医疗成本远低于来那度胺/地塞米松治疗，我们认为硼替佐米方案相对于来那度胺联合地塞米松治疗应该有更高的机会具有成本效益优势。

在采用直接比较的临床随机对照试验作为疗效数据来源的CEA中，硼替佐米治疗方案相对于其他干细胞移植前的诱导治疗方案，在不适合干细胞移植患者中相对于美法仑/泼尼松，以及在复发／难治性MM患者中相对于维持疗法、沙利度胺和高剂量地塞米松，都具有较强的成本效益优势。同时，在入选的研究中存在的间接比较或者使用不同模型导致的硼替佐米治疗方案与沙利度胺/美法仑/泼尼松，以及与来那度胺/地塞米松的临床效果差异，仍需进一步澄清在MM患者中的临床疗效，重新评估硼替佐米治疗方案相对于沙利度胺和来那度胺治疗方案的成本效益。

[1]Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC. "Multiple myeloma". Lancet 2009; 374 (9686): 324-39.

[2]黄晓军.中国多发性骨髓瘤治疗现状及挑战.中华血液学杂志 2013, Vol. 34 Issue (4): 281-282.

[3]Kouroukis, T., White, D., Kruse, M., et al. (2013). Cost-utility of bortezomib in induction treatment prior to Autologous Stem-Cell Transplantation (ASCT) in previously untreated multiple myeloma patients in Canada. Blood, 122(21).

[4]Mucha, J., Walczak, J., Tronczynski, K., et al. (2014). Bortezomib-based regimens used as induction in newly diagnosed multiple myeloma (ndMM) patients eligible for stem cell transplantation (SCT)the cost-utility analysis. Value In Health, 17(3), A229.

[5]Van Beurden-Tan, C., Rosinol, L., Diels, J., et al. (2013). Cost-effectiveness of induction treatment with bortezomib added to thalidomide and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma patients eligible for autologous stem cell transplantation in Germany. Value In Health, 16(7), A409-A410.

[6] Garrison Jr, L. P., Wang, S. T., Huang, H., et al. (2013). The cost-effectiveness of initial treatment of multiple myeloma in the U.S. with bortezomib plus melphalan and prednisone versus thalidomide plus melphalan and prednisone or lenalidomide plus melphalan and prednisone with continuous lenalidomide maintenance treatment. Oncologist, 18(1), 27-36.

[7]Picot, J., Cooper, K., Bryant, J., et al. (2011). The clinical effectiveness and costeffectiveness of bortezomib and thalidomide in combination regimens with an alkylating agent and a corticosteroid for the first-line treatment of multiple myeloma: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 15(41), 1-204.

[8]Rickert, J. B., Hornberger, J., Liwing, J., et al. (2010). Bortezomib is cost-effective for first-line treatment of multiple myeloma in Sweden. Value In Health, 13(3), A40.

[9]Oster, G., Berger, A., Bornheimer, R., et al. (2013). Cost-effectiveness of lenalidomide and bortezomib in patients with previously untreated multiple myeloma (MM). Blood, 122(21).

[10]Yoong, K., Attard, C., Jivraj, F., et al. (2009). Cost effectiveness analysis of bortezomib in previously untreated multiple myeloma patients in Canada. Value In Health, 12(7), A272.

[11]Bagust, A., Haycox, A., Mujica-Mota, R., et al. (2004). Cost-effectiveness of bortezomib (VELCADE) for relapsed and refractory multiple myeloma. Value In Health, 7(6), 670-670.

[12]Mehta, J., Duff, S. B., & Gupta, S. (2004). Cost effectiveness of bortezomib in the treatment of advanced multiple myeloma. Manag Care Interface, 17(9), 52-61.

[13]Hornberger, J., Rickert, J., Dhawan, R., et al. (2010). The cost-effectiveness of bortezomib in relapsed/refractory multiple myeloma: Swedish perspective. Eur J Haematol, 85(6), 484-491.

[14]Liwing, J., Gjonnes, L., Sandberg, I., et al. (2009). The cost-effectiveness of bortezomib for relapsed/ refractory multiple myeloma - A nordic comparison. Value In Health, 12(7), A273.

[15]Felix, J., Almeida, J., & Vandewalle, B. (2012). A comprehensive cost-effectiveness analysis of lenalidomide for multiple myeloma patients who have received at least one prior therapy. Value In Health, 15(4), A218.

[16]Fragoulakis, V., Kastritis, E., Psaltopoulou, T., et al. (2013). Economic evaluation of therapies for patients suffering from relapsed-refractory multiple myeloma in Greece. Cancer Manag Res, 5(1), 37-48.

[17]Jiang, Y., Spencer, M., Gauthier, A., et al. (2011). A cost-effectiveness analysis for secondline treatment of relapsed/refractory (RR) multiple myeloma (MM) in the United Kingdom. Value In Health, 14(7), A452.

[18]Moller, J., Nicklasson, L., & Murthy, A. (2011). Cost-effectiveness of novel relapsedrefractory multiple myeloma therapies in Norway: lenalidomide plus dexamethasone vs bortezomib. J Med Econ, 14(6), 690-697.

（本栏目责任编辑：王琼洋）

Cost-Effectiveness of Bortezomib for Multiple Myeloma: A Systematic Review

Wendong Chen Wendong1,2, Li Jianfeng3, Du Fen3, Chen Yi3, Li Xiaoling4(1Normin Health, Toronto, M9C0A9,2Division of Social and Administrative Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, M5S3M2,3Normin Health Changsha Representative Of fi ce, Changsha, 410008,4Department of Pharmacy, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing, 100053)

To summarize the results of cost-effectiveness analysis (CEA)of Bortezomib(BTZ) in treating multiple myeloma (MM) and explore possible bias contributing to the discrepancy associated with the costeffectiveness. Literature search was conducted to identify published data during the year of 2003 to 2014. The reported incremental cost-effectiveness ratios associated with BTZ treatments were adjusted by 2013 countryspeci fi c gross domestic product per capita for summary and comparisons. When compared to conventional therapy, BTZ was cost-effective as an induction treatment prior to SCT, a fi rst-line treatment for MM ineligible for SCT, and treatment for relapse/refractory MM. However, future investigations are needed to further clarify the costeffectiveness of BTZ-contained treatments for previously untreated MM but ineligible for SCT and relapse/ refractory MM.

Bortezomib, multiple myeloma, cost-effectiveness, QALY

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2015）6-55-4

10.369/j.issn.1674-3830.2015.6.14

2015-4-23

陈文东，加拿大多伦多诺民卫生创始人, 首席卫生经济学家, 多伦多大学药学院临床、社会及行政药学助理教授，主要研究方向：癌症和慢性疾病健康结果及疾病经济负担、卫生技术评估。