侵袭性真菌病高危因素研究进展

赵珊珊 张璟 姚志远

(1.中日友好医院皮肤科，北京100029;2.中日友好医院感染管理办公室，北京100029)

侵袭性真菌病 (invasive fungal disease，IFD)，又名侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFIs)、深部真菌感染 (deep fungal infection，DFI)，是指侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌感染，包括深部组织感染和真菌血症。我国有文献报道［1］院内真菌感染种类依次为白念珠菌 (39.88%)、曲霉(22.54%)、热带念珠菌 (13.29%)、新生隐球菌(11.56%)、光滑念珠菌 (6.36%)、近平滑念珠菌(3.47%)，青霉菌 (2.31%)及毛霉菌 (0.58%)。了解IFD的高危因素，早期识别并进行主动干预在临床上具有重要意义。本文将对侵袭性真菌病相关危险因素及研究进展进行综述。

1 环境危险因素

研究发现，真菌浓度夏高冬低，与细菌消长同步。在医院环境中常可在通风系统、地毯、装饰用的植物等处培养出曲霉，医院建筑散播粉尘也是曲霉的重要来源。因此，将空气中真菌浓度保持在＜300 CFU/m3较为安全［2］。

2 宿主危险因素

2.1 遗传因素

最新研究发现，IFD的发生可能与基因易感性相关［3］，肿瘤坏死因子 αrs1800629 A等位基因通过提高体内和体外肿瘤坏死因子α的水平而发挥抵抗曲霉感染的作用［4］。此外，编码抗菌和免疫调制的β-defensin 1多肽的DEFB1(rs1800972)基因与易感侵袭性曲霉相关。该研究还证实TLR D299G与校正后定植指数 (corrected colonization index，CCI)≥0.4的ICU高危手术患者发生真菌血症相关［3］。

2.2 高龄

老年患者由于特殊的生理特点更容易发生念珠菌感染。年龄＞70岁，尤其是长期卧床并伴有基础疾病如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、脑梗塞、低蛋白血症更容易患IFD。研究表明，老年人泌尿系统更容易受真菌侵袭，可能与老年人更易发生尿路梗阻、留置导尿管、并发糖尿病等慢性疾病、绝经期妇女雌激素水平下降导致尿道黏膜发生退行性病变等因素有关。大量使用广谱抗菌药物是老年人发生IFD的一个主要的危险因素。此外，住院时间长(≥4 d)、病情重、合并基础疾病多，则念珠菌感染机会大。

2.3 糖尿病

长期糖尿病、酸中毒可能感染毛霉。糖尿病相关的毛霉病中最常检出的是米根霉，研究证实应用被动免疫法为糖尿病酮症酸中毒的鼠接种抗-Ftr1p免疫血清可以保护其免于米根霉感染［5］。另有报道，1位56岁II型糖尿病患者由于罕见青霉属荚膜感染，出现肺部霉菌球引发严重侵袭性真菌感染。尽管该病发生率极低，但可以扩展对青霉菌属致病性的理解［6］。

2.4 恶性血液系统疾病

恶性血液系统疾病化疗未完全缓解，异基因造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)特别是非全相HSCT，急性移植物抗宿主病 (graft versus host disease，GVHD)均已被证实为IFD的危险因素。急性白血病或同基因造血干细胞移植诱导或巩固化疗后长时间严重粒细胞减少 (＜500/μL，＞7 d)的患者是 IFD 的高危因素［7］，如果中性粒细胞减少持续3周，同时中性粒细胞计数小于 0.10×109/L，那么发病率高达 100%［8］。急性髓系白血病患者不仅中性粒细胞数目减少，而且功能异常，因而对于酵母菌或霉菌的抵抗力降低。此外，若患过IFD后又接受持续高强度的化疗或者在移植前常规化疗时出现侵袭性曲霉感染，随后发生侵袭性曲霉病的风险仍很高。值得注意的是，接受脐带血干细胞移植患者的危险因素与时间相关。早期(移植后30 d内)主要危险因素是中性粒细胞减少，淋巴细胞减少和黏膜损伤，晚期(移植100 d后)主要是慢性GVHD反应、恶性肿瘤复发、巨细胞病毒感染和糖皮质激素或免疫抑制剂的应用［9］。最近研究发现HSCT后期出现IFD，应用非骨髓根除方法和粒细胞集落刺激因子虽然可能会降低早期IFD发生率，但会增加晚期IFD发生率［10］。

2.5 念珠菌定植

念珠菌定植是发生侵袭性真菌病的先决条件，重症患者多部位念珠菌定植是发生侵袭性念珠菌感染的独立危险因素。定植指数(colonization index，CI)和校正定植指数 (corrected colonization index，CCI)可用于判断患者念珠菌定植负荷。其判断标准如下:采集患者气道吸出物 (痰)、咽拭子、胃液、尿和直肠拭子 (粪便)5个部位的标本进行念珠菌半定量计数，咽/直肠拭子念珠菌计数≥1×102菌落形成单位 (colony forming unit，CFU)/mL，重度定植:胃液、气道吸出物和尿念珠菌计数≥1×105CFU/mL定义为阳性。CI=同一菌种阳性检测部位数/检测部位总数 (除外血培养)，CCI=CI×重度定植的阳性检测部位总数/检测部位总数 (除外血培养)。目前认为在高危人群中，CCI≥0.4，其阳性预测可达100%，此类患者可早期给予抗念珠菌治疗。研究发现定植指数大于等于阈值 (0.5)比念珠菌感染发生平均提早6 d，具有较高临床预测价值，临床据此进行念珠菌抢先治疗，可以使侵袭性念珠菌感染的发生率明显下降却不增加耐药率。

2.6 免疫系统相关的危险因素

长期服用免疫抑制剂会造成CD4+T细胞、B淋巴细胞计数下降。CD4+T细胞、B淋巴细胞计数越低发生IFD的风险越高。此外，还可能合并巨细胞病毒感染。当系统性红斑狼疮患者血液中C反应蛋白＞10 mg/dl时，应警惕发生 IFD的可能［11］。艾滋病合并IFD以消化道念珠菌感染为主，主要发生在CD4+T淋巴细胞计数＜100/μL的患者中。而接受高活性抗逆转录病毒治疗的患者，虽然IFD发生率会明显降低，但隐球菌病多见［12］。此外，部分艾滋病患者尽管抗逆转录病毒治疗有效，但发生IFD时仍会出现CD4细胞降低 (＜200/μL)和病毒载量升高 (＞50 copies/mL)。

3 医院相关危险因素

3.1 入住 ICU

ICU患者发生IFD将严重影响预后。Ostrosky-Zeichner L等［13］总结出ICU的高危因素，包括机械通气 (入住ICU 1～3 d)和中心静脉置管 (入住ICU 1～3 d)以及下面至少一项:完全胃肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)(入住 ICU 1～3 d)、血液透析(入住ICU 1～3 d)、外科大手术 (入住ICU前7 d)、胰腺炎(脂肪酶＞1 000 IU，入住ICU 7 d)、糖皮质激素 (＞1剂量，相当于20 mg泼尼松，入住ICU前7 d)、免疫抑制剂 (＞1剂量，入住ICU前7 d)。若出现严重腹膜炎且合并下面任意三项:女性、术中心衰、上消化道起源的腹膜炎、持续抗菌治疗史，则预示腹腔液中可能会分离出酵母菌［14］。由于 Hermsen 等［15］的 NMC 公式［(1.537×应用广谱抗真菌药1～3 d)+(0.873×中心静脉置管1～3 d)+(0.922×完全胃肠外营养 1～3 d)+(0.402×应用糖皮质激素入住ICU前7 d～入住ICU 3 d)+(0.879×腹部外科手术)+(0.039×长期入住 ICU)，截断值为2.45］的阴性预测值高达0.994，因此可用来排除ICU中可能发生IFD的患者。

3.2 侵袭性操作

侵袭性操作破坏了黏膜屏障的保护作用，若护理不当则更易导致念珠菌繁殖。中心静脉置管(central venous catheterization，CVC)是引起导管相关性血流感染 (catheter related blood stream infection，CRBSI)最常见的置管方式。CRBSI主要与近平滑念珠菌相关，而非导管相关性血流感染主要与白念珠菌相关。近平滑念珠菌反复出现可能预示着是由CVC操作处理不当造成。CVC置管位置和拔出时间不是引起CRBSI的原因［16］。但TPN(＞4 d)和气管插管机械通气的持续时间 (＞48 h)却是重要的危险因素［17-18］。对于TPN患者如果脂肪乳剂中加入含糖溶液，可能会增加念珠菌血症的发生率［18］。

3.3 药物

广谱抗菌药物使用＞5 d，泰能＞3 d或者＞3种抗菌药物联合应用会明显增加IFD发生率。近期研究发现，IFD不仅与抗菌药物剂量和持续时间相关，而且与类型也有重要相关性。鼠模型发现，阿米卡星与各种碳青霉烯类抗菌药物如:亚胺培南、多利培南、厄他培南、美罗培南联合应用比单独应用碳青霉烯类更易引起鼠类肠道白念珠菌定植［19］。糖皮质激素导致IFD的发生不仅与剂量有关，还与用药时间长短有关。

4 小 结

IFD仍是住院患者的重要并发症，也是造成死亡的主要原因。本文中涉及的危险因素主要包括:入住ICU，高龄，糖尿病，恶性血液系统疾病，念珠菌定植，侵袭性操作，应用抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等。此外，环境、遗传因素以及免疫功能低下也可能是IFD的重要危险因素。由于国内尚缺乏针对IFD危险因素的大样本研究，相关数据多参考国外文献，是否符合我国人群特征，仍需对国内更多病例进行总结加以证实。这也有助于我们了解适合我国人群的IFD的危险因素，制定早期识别及干预防控措施，有效降低IFD的发生率和病死率。

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