2014年英国甲真菌病管理指南解读

仇萌 邹先彪

(解放军总医院第一附属医院皮肤科，北京100048)

甲癣通常指指甲或趾甲的皮肤癣菌感染。甲真菌病是一个用于描述甲真菌感染性疾病的非特定术语，除了皮肤癣菌外，还可由一部分霉菌和念珠菌感染引起，较影响美观，病情严重可影响生活质量。英国皮肤科医师协会(the British association of dermatologists，BAD)2014年制定了甲真菌病管理指南［1］，指南阐述详细，但限于篇幅，本文综合指南精髓分以下专题进行简要分述。

1 甲真菌病流行病学及病因学

甲真菌病是成人最常见的甲病，占所有甲疾病的15%～40%［2］。据统计英国成人甲真菌病发病率为3%［3］，约1/3的甲癣患者与足癣相关。甲真菌病最易发生于老年人和男性。甲真菌病的病因有较广泛的地域和种族差异，在英国85%～90%的甲真菌感染是由皮肤癣菌引起，5%由非皮肤癣菌性霉菌引起。最常见的致病菌是红色毛癣菌和趾间毛癣菌，亲动物性皮肤癣菌通常仅见于指甲感染中。研究表明甲癣易感性有其遗传学基础，家族性远端侧位甲真菌病由红色毛癣菌感染引起，与家庭内部间传染无关。

甲真菌病诱发因素包括年龄的增加、外周血管疾病、多汗或不透气的鞋袜，反复的甲外伤，遗传倾向性、糖尿病、伴有如银屑病甲等其他甲病的人群、HIV感染等免疫缺陷和使用免疫抑制剂的人群等。甲真菌病值得关注的特殊人群主要有:①运动员中具有高发病率，是普通人的1.5～3倍，这与运动强度、频繁甲损伤、出汗多及无防护鞋体育训练增加接触皮肤癣菌的机会等因素有关。②约20%年龄大于60岁及50%年龄大于70岁的老年人群患有甲真菌病。这可能与外周循环差、活动少、免疫状态欠佳、糖尿病、较大和弯曲的甲面、甲生长较慢、修剪指甲困难及足部卫生差、频繁的甲损伤和接触致病性真菌机会增加等因素相关。③儿童甲真菌病常伴发其他部位的皮肤癣菌病。多由红色毛癣菌、断发毛癣菌、石膏样毛癣菌趾间变种 (T.mentagrophytes var.interdigitale)、须癣毛癣菌原变种 (T.mentagrophytes var.mentagrophytes)引起。远端侧位甲下型甲真菌病是最常见的临床类型。约15.5%的患儿表现为全甲毁损型。这个数据对临床鉴别诊断有帮助。④约34%糖尿病患者有甲真菌病，高出非糖尿病患者近3倍，这可能与糖尿病患者下肢局部血供差、神经病变及伤口愈合不良等因素相关。糖尿病患者中的皮肤癣菌菌种分布与免疫正常人群相似。⑤当HIV感染人群T淋巴细胞计数低至400个细胞mm-3(正常值1 200～1 400)时，发生甲真菌病的风险增加且更易广泛播散，往往所有的指甲和趾甲均被感染。近端甲下型甲真菌病(PSO)已被认为是HIV感染的标志之一。其他如器官移植、免疫抑制剂治疗人群及中性粒细胞趋化性缺陷患者亦可如此表现。在HIV感染者中除浅表白甲型(SWO)常由须癣毛癣菌引起外，红色毛癣菌是最常见的致病菌。

2 甲真菌病分类及临床表现

2.1 常见分型

甲真菌病是由不同病原菌引起的真菌感染，可以表现为多种临床模式。包括五种主要模式:①远端侧位甲下型(DLSO):是皮肤癣菌感染的最常见表现形式。趾甲感染比指甲感染更为常见。最常见的病原微生物是红色毛癣菌。无论是皮肤癣菌还是非皮肤癣菌引起的DLSO均有相同的临床表现。趾甲甲癣常继发于足癣，指甲真菌感染则常继发于手癣、头癣或体癣。②浅表白甲型SWO:好发于儿童，多由趾间毛癣菌 (T.interdigitale)感染引起。③近端甲下型 (PSO):多累及趾甲。常见于艾滋病患者，感染常自近端甲边缘和甲表面快速蔓延，产生显而易见的甲板白色改变，但不伴有明显的增厚。④甲板内型(EO):最常见的致病菌是苏丹毛癣菌和紫色毛癣菌。⑤全甲毁损型(TDO):以上各种类型甲真菌病最终均可发展至全甲毁损型，此型甲板几乎完全破坏。原发型TDO较少见，多由念珠菌属感染引起，往往易感染免疫缺陷患者。另外，混合型甲真菌病最常见的混合类型包括PSO+SWO、DLSO+SWO。

甲癣在临床上与念珠菌、霉菌或细菌等甲感染及非感染性甲病难以区别。甲念珠菌病与甲癣的不同:①甲念珠菌病常开始于近端甲板，亦常发生甲沟炎。②细菌感染、尤其铜绿假单胞菌，可致甲绿色或黑色改变。③慢性创伤、银屑病、甲剥离、甲下恶性黑素瘤及扁平苔藓等许多非感染性因素可产生与甲真菌病相似的甲改变，但与后者不同的是，通常不会变软及易碎。④约有10%扁平苔藓的患者伴有甲异常，其中多数都有甲板变薄、甲床角化过度、甲剥离及翼状胬肉等相对特征的改变。⑤黄甲综合征常被误诊为甲感染，但该病甲板的亮黄绿色色素沉着、坚硬及纵向弯曲隆起是其关键临床特征。

甲感染区域的剪取物及甲床检查有助于鉴别甲损伤及甲真菌病。如果由创伤所致而非甲真菌病，则甲床正常，且甲表面有完整的纵嵴延至甲半个月。

2.2 念珠菌型甲真菌病

甲念珠菌感染占所有甲真菌病的5%～10%，常表现为以下4种方式:①继发于甲外伤的慢性甲沟炎:指甲慢性甲沟炎一般发生于潮湿作业下的患者及吸吮手指的儿童。同时常见于女性，多发生于常活动的手，指甲比趾甲感染更多见，大拇指及中指常见。念珠菌性甲沟炎常开始于近端甲皱襞，渐向远端蔓延。受压或活动时会出现疼痛。致病菌以白念珠菌和近平滑念珠菌最常见。②远端甲感染:表现为甲剥离及甲床角化过度，其甲破坏程度较皮肤癣菌感染轻。此类感染几乎均累及指甲，而80%的皮肤癣菌感染累及趾甲。此点和局部较小程度的甲床角化过度有助于与DLSO型甲真菌病相鉴别。念珠菌所致的远端甲感染并不常见，但发生者几乎都伴有雷诺氏现象或有其他潜在的血管问题或应用糖皮质激素者。③慢性皮肤黏膜念珠菌病:由包括天然免疫基因缺陷等多种因素导致的细胞免疫功能减退引起，临床表现因免疫缺陷程度而异，病甲损害有慢性的甲板增厚及角化过度。多数重症病例中黏膜几乎均累及。其甲损害往往表现为全甲毁损型。④继发性念珠菌病:继发性念珠菌性甲真菌病发生于其他甲病，最常见于银屑病甲。

2.3 甲霉菌 (非皮肤癣菌)感染

皮肤癣菌外的其他丝状真菌可以从病甲中培养分离出来，常为偶然的、暂时的污染菌，且甲碎屑和鳞屑直接镜检为阴性。但存在于土壤或植物中的环境霉菌可引起甲感染，此时识别这些霉菌是十分重要的。与皮肤癣菌不同，除新暗色柱节孢(Neoscytalidilium)外，这些霉菌通常为非亲角质性，故一般被认为是甲外伤等甲损伤后发生的继发性侵入而不是甲板的原发感染。这也就解释了为何此类感染常发生与单个甲这一现象。趾甲尤其是大拇趾甲，感染发生率高于指甲。

致病性霉菌有广泛的地理差异，但短帚霉是普遍存在的一种土壤真菌，也是最常见的非皮肤癣菌甲真菌病的病原菌。其他还有枝顶孢属 (Acremonium)、曲霉属 (Aspergillus)、镰刀菌属 (Fusarium)和加拿大甲霉(Onychocola canadensis)。

甲霉菌感染最常见于老年人群。其中男性较女性常见，趾甲累及多于指甲。据估计在英国约有5%甲真菌病属非皮肤癣菌性霉菌感染，北美则为20%。

正确诊断由非皮肤癣菌引起的甲真菌病特别具有挑战性，因为甲霉菌感染少有特征性表现，故需真菌学及组织学检查:①如果在甲标本直接镜检中，除菌丝外可见独特的形态结构如分生孢子，或如果一种来自于热带地区的真菌，例如新暗色柱节孢，仅在这个地区的患者病甲中被分离出，则非皮肤癣菌性霉菌较易被证实为甲真菌病致病菌。②大部分病例较不明确。一种真菌，例如聚多曲霉，可作为污染菌也可作为致病菌被分离，直接镜检下菌丝可为无活性皮肤癣菌结构也可是真正的非皮肤癣菌结构。因此，即使重复镜检提示菌丝阳性也不能确保病甲是由同一种非皮肤癣菌感染引起。③在经几个疗程的抗真菌治疗失败，直接镜检阳性但未分离出皮肤癣菌，也不伴有甲周皮肤感染症状时，非皮肤癣菌性霉菌则应疑似为致病菌。

3 甲真菌病的诊断

甲真菌病一般通过临床表现和直接镜检及培养即可得以确诊。培养大约2～6周内得出结果。荧光白染色 (Calcofluor white)非常有利于甲标本直接镜检，真菌成分比在氢氧化钾中更易辨别，从而提高敏感性。

如出现甲营养不良的临床特征，临床医生应警惕甲真菌病的可能。此时实验室检查是十分重要的，因为需要排除非真菌性甲病、混合感染、少见类型甲真菌病等。取材宜从甲变色、营养不良或易碎处获取，应越过整个增厚区尽可能向病甲根部取材。标本取材质量对提高实验室诊断率至关重要，使用刮匙、钻甲器、刀片及甲剥离器等辅助操作时须灭菌。

PAS染色组织病理学分析比直接镜检或培养敏感性更高。但因取材问题而不能广泛应用。

分子生物学诊断近年来也不断应用于临床研究，实时PCR技术可以同时检测和鉴别指甲、皮肤和头发标本中的最常见皮肤癣菌，检测时间不到2 d。但因PCR可能检测到非致病菌或无活性的真菌而影响对真正致病菌的鉴定。限制性片段长度多态性(RFLP)可用于鉴定真菌rDNA，有助于判断疾病是否由重复感染导致或是当疗效欠佳时是否存在另外一种真菌菌株。迄今为止，PCR技术尚未常规应用于临床检验。

4 治疗与预防

4.1 局部治疗

甲板坚硬的角质和复杂的结构是局部药物渗透及通过甲板的一个屏障。局部药物浓度从外层到内层会下降1 000倍。甲板的天然亲水性也会阻止高分子量的亲脂性分子吸收。故局部抗真菌药物单一疗法仅限于治疗SWO(除外横向或纵行感染)、＜80%甲板累及的DLSO早期 (纵向条纹除外)伴有甲半个月缺失、或有系统使用抗真菌药物禁忌症。①阿莫罗芬甲擦剂已经证实对50%的指甲及趾甲真菌病有效。每周使用1次与每周使用2次疗效相当，疗程6～12个月。②环吡酮胺可治疗红色毛癣菌、短帚霉、念珠菌引起的甲真菌感染。推荐疗程为指甲24周，趾甲48周。甲周及甲皱襞红斑是最常见的不良反应。③其他:噻康唑、艾氟康唑制剂亦可使用，40%尿素软膏现为甲癣治疗的OTC用药。

4.2 系统治疗

①特比萘芬:为直接杀菌剂。其半衰期可持续至疗程结束后6个月。对皮肤癣菌有着广泛和有效的抗真菌疗效，对念珠菌属的抑菌作用低。特比萘芬冲击疗法治疗甲真菌病(500 mg，1次/d，每月1周，连续3个月)的有效性低于连续疗法 (250 mg，1次/d，连续3个月)。口服该药少有药物间相互作用。②伊曲康唑:对于包括酵母、皮肤癣菌及一些非皮肤癣菌性霉菌在内的真菌有效。其最小杀菌浓度约是MIC的10倍。可在甲中持续至治疗终止后的6～9个月。需注意该药可延长QT间期。上述两药治疗皮肤癣菌性甲真菌病指甲推荐使用2个疗程，趾甲则为3个疗程。两药标准方案治疗失败率在25%～40%之间，可能与患者依从性差、生物利用率低、药物对甲的低穿透性、耐药及药物相互作用等因素有关。荟萃分析表明特比萘芬对于皮肤癣菌性甲真菌病的疗效在体内和体外均优于伊曲康唑，应被认为是一线治疗，伊曲康唑为次选最佳方案。二者均可以用于儿童、老年人、免疫抑制患者、糖尿病和先天愚型患者等特殊人群。③氟康唑:其有效性低于伊曲康唑或特比萘芬。治疗方案为每周450 mg连续3个月治疗指甲感染，治疗趾甲感染最少6个月。④其他:第二代三唑类抗真菌药有广谱的抗真菌性，尤其对酵母和非皮肤癣菌性霉菌。体外研究显示，伏立康唑对皮肤癣菌、念珠菌、帚霉、新暗色柱节孢及镰刀菌所致的甲真菌病均有较高的疗效;泊沙康唑对于酵母和霉菌有较高疗效;雷夫康唑具有良好的药代动力学和生物利用率。其疗效为剂量依赖性;棘白菌素类一般不能用于甲真菌病的治疗。

4.3 念珠菌

临床研究证实伊曲康唑治疗念珠菌性甲真菌病疗效明显优于特比萘芬。4个疗程的伊曲康唑冲击疗法 (400 mg，1次/d，每月1周)及特比萘芬冲击治疗 (250 mg，1次/d，每月1周)的治愈率分别为92%和40%。伊曲康唑应作为念珠菌性甲真菌病的一线治疗。

慢性皮肤黏膜念珠菌病以频繁复发为主要特征，此类患者常对正常药物剂量无效。因此，推荐大剂量长期治疗。

4.4 非皮肤癣菌性霉菌

非皮肤癣菌性霉菌引起的甲真菌病常难以根治。但由曲霉及帚霉引起的甲真菌病可通过药物治疗根除。伊曲康唑和特比萘芬可治疗非皮肤癣菌性霉菌感染的甲真菌病。特比萘芬治疗曲霉甲真菌病具有高疗效:500 mg，1次/d，每月1周，连续3个月的冲击疗法，随访1 a时临床及真菌学治愈率为88%。

对更难治的则推荐使用联合方法治疗，例如系统抗真菌治疗联合局部甲涂剂、外科治疗或化学剥脱等局部治疗。

4.5 儿童甲真菌病

儿童甲真菌病的治愈率高于成人，对治疗的反应也较快。特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑为儿童甲真菌病感染的一线治疗。推荐使用伊曲康唑冲击疗法 (5 mg·kg-1·d-1，每月1周)，指甲为2个月，趾甲为3个月。氟康唑推荐剂量为3～6 mg/kg，每周1次，指甲12～16周，趾甲18～26周。如体重＜20 kg，每日口服特比萘芬 62.5 mg，指甲 6周，趾甲12周，如体重20～40 kg之间，每日125 mg，如体重超过40 kg，每日250 mg。外用咪唑类、环吡酮和阿莫罗芬可作为联合疗法治疗儿童甲真菌病，尤其对重度趾甲真菌病更有效。

4.6 特殊人群甲真菌病

①糖尿病:因少有药物相互作用，特比萘芬可作为治疗糖尿病甲真菌病的首选口服抗真菌制剂。而伊曲康唑禁忌用于有充血性心力衰竭的糖尿病患者。②免疫抑制人群:由于伊曲康唑与酮康唑与抗逆转录病毒药物相互作用风险增加，故特比萘芬和氟康唑更适用于这类人群的甲真菌病治疗。

4.7 治疗失败或复发

甲真菌病常出现高复发率(40%～70%)，这里的“复发”包含复发和再次感染两层含义。前者是指治疗不充分或中断治疗引起，后者是在完全治愈后被同一种或不同的病原体所致的新感染。复发与家族史、非皮肤癣菌的甲霉菌感染、伴发细菌/病毒性甲感染、依从性差、合并基础疾病、免疫抑制和获得性或先天性免疫缺陷等因素相关。

4.8 预防

红色毛癣菌最常见于酒店卧室、地毯、健身房及公共浴室的更衣室内。其中鞋内带有大量致病真菌，故做好鞋的防护措施以避免再次暴露是非常重要的。同时嘱患者尽可能剪短趾甲并避免共用趾甲剪。

甲真菌病诊疗尚有许多值得探索的领域，尤其是在治疗上，新型抗真菌药物、外科手术、激光治疗和PDT等新疗法将值得我们共同期待。

［1］ Ameen M，Lear JT，Madan V，et al.British Association of Dermatologists’guidelines for the management of onychomycosis［J］.Br J Dermatol，2014，171(5):937-958.

［2］ Burns T，Breathnach S，Cox N，et al.Rook＇s Textbook of Dermatology［M］.8th ed.Chichester:Wiley-Blackwell，2010.

［3］ Roberts DT.Prevalence of dermatophyte onychomycosis in the U-nited Kingdom:results of an omnibus survey［J］.Br J Dermatol，1992，126(Suppl 39):23-27.