盐酸氨溴索缓释片的研究

蔡状，杨蓉

1北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司；2哈尔滨誉衡药业股份有限公司

盐酸氨溴索缓释片的研究

蔡状1，杨蓉2

1北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司；2哈尔滨誉衡药业股份有限公司

制备日服一次的盐酸氨溴索缓释片，并采用体外方法对其进行科学评价。以羟丙甲纤维素（HPMC K4M）为基本骨架材料，采用湿法制粒工艺制备盐酸氨溴索缓释片。采用高效液相色谱法测定释放度。最佳处方每片含主药盐酸氨溴索75mg，辅料HPMC K4M 60mg，乳糖312 36mg，微晶纤维素101 18mg，聚维酮K30 10mg及硬脂酸镁2mg；最佳制备工艺为湿法制粒工艺。本处方工艺稳定，适用于盐酸氨溴索缓释片的工业化生产。

盐酸氨溴索；处方工艺；释放度

盐酸氨溴索一种黏痰溶解药。与第一代及第二代祛痰药物相比，它毒性低，祛痰和改善肺功能作用强，是最常用的祛痰药之一[1]。目前，国内已上市的产品中具有药动学优势的缓释胶囊制造周期较长，成本较高，而制造成本相对低廉，质量更易控制的盐酸氨溴素缓释片能保持有效血药浓度，减少“峰、谷”波动，延长药效，方便患者。该产品生产工艺简单、成本较低，适合规模化大生产，价格较为低廉，患者药费负担轻。

1 仪器与试药

1.1 试验仪器HLSH2-6型湿法混合制粒机；YK-60型颗粒机；DP/30型单冲压片机；KX-ZJ12型流化床制粒干燥机；高效液相色谱仪（岛津10AT，岛津20AT）；溶出试验仪（RCZ-8B(RZQ-8C)，RC806）；202-OAB型电热恒温干燥箱。

1.2 试剂与试药盐酸氨溴索（扬州市三药制药有限公司）；乳糖（德国美剂乐公司）；甘露醇（河北华旭药业有限责任公司）；微晶纤维素（FMC）；羟丙基甲纤维素（美国陶氏化学）；聚维酮（美国ISP）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司）；盐酸氨溴索对照品（中国食品药品检定研究院）。

2 方法及结果

2.1 盐酸氨溴索缓释片的制备

原料药盐酸氨溴索粉碎后过筛。按规定依次称取处方量的原、辅料，备用。将称量好的HPMCK4M、微晶纤维素101、乳糖312、聚维酮K30、盐酸氨溴索，依次转移至湿法制粒机中，低速混合，喷入处方量润湿剂。低速搅拌粒化120～150秒。通过摇摆式颗粒机进行湿制粒。选择流化床进行颗粒干燥，检测颗粒水分至1～3%。颗粒干燥后干整粒。计算物料的收率，根据物料收率加入处方比例的硬脂酸镁，使用混合机终混。测定中间体含量后压片，每片含盐酸氨溴索75mg。

2.2 盐酸氨溴索缓释片释放度测定方法

2.2.1 色谱条件

色谱柱：艾杰尔VenusilMPC18（250mm×4.6mm，5μm）；柱温：室温；检测波长：248nm；进样体积：20μl；流动相：0.01mol/L磷酸氢二铵溶液（用磷酸调节pH值至7.0）—乙腈（53：47）；流速：1.0m l/ min

2.2.2 具体释放度测定方法

按《中国药典》2010版附录释放度测定法第一法有关规定及溶出度第一法装置，转速为75r/min,温度为37℃,释放介质为氯化钠pH1.2的盐酸溶液1000ml，2h后换成pH6.8的磷酸盐缓冲液。按设定时间取样7 ml，补加等量的释放介质。释放液经0.8μm微孔滤膜滤过，续滤液按“2.2.1”项下的色谱条件测定，另精密称取盐酸氨溴索对照品适量，溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，分别计算每片在不同时间的释放量。

2.3 盐酸氨溴索缓释片的单因素处方工艺研究

2.3.1 处方研究

盐酸氨溴索缓释片对照药品遇水形成凝胶层，凝胶层阻碍水分进入片芯，外层凝胶逐渐溶解，片芯外层不断产生新凝胶，推测盐酸氨溴索缓释片市售样品使用的缓释材料为亲水凝胶型缓释材料。考察缓释片材料HPMCK4M用量分别为10%、20%、30%时对释放度的影响。结果表明该缓释材料适合此品种的开发，根据释放度曲线，选择处方比例为30%的HPMCK4M缓释材料用量进行下一步的处方筛选。考察乳糖312和微晶纤维素101用量分别为2：1和1：1时对释放度的影响。测定释放度结果结合产品质量及生产风险综合考虑使用释放较好的乳糖：微晶纤维素=2：1为稀释剂的组成。考察粘合剂聚维酮K30对处方释放度和颗粒粉体学参数的影响。结果粘合剂在5mg/片和10mg/片时对本品释放度无明显影响，但对制粒过程中的润湿剂有明显影响，粘合剂的增多使得润湿剂用量减少，避免了生产上因润湿剂加入时间过长导致的过度制粒问题，增加了制粒过程可控性，因此确定聚维酮K30用量为10mg/片。

2.3.2 工艺研究

对对照药品进行处方前研究过程中，显微镜下观察片剂的截面有明显的大颗粒，初步判断物料经过制粒后最终压制成片剂，盐酸氨溴索缓释片采用湿法制粒工艺。考察两种干燥方式（烘箱和沸腾床）对释放度和粉体学参数的影响，结果表明二者无显著差异，为了提高干燥效率选择沸腾床为湿颗粒的干燥方式。考察干燥温度为40℃、50℃和60℃时对颗粒有关物质的影响，结果表明三种干燥温度有关物质均在限度范围内。结合干燥效率确定干燥温度为50℃～60℃。对压片的硬度考察结果表明：硬度3～5kg前期释放速率偏快，考虑到9kg为硬度上限，故确定硬度为5～8kg。

2.4 自制样品释放度测定结果

按“2.2”项下描述的方法，对自制样品进行释放度的测定。结果1小时释放量为29.7%，2小时释放量为59.3%，4小时释放量为92.5%。释放度测定结果表明，自制样品各点均在限度范围内，符合标准。

3 讨论

通过盐酸氨溴索缓释片的处方工艺研究，表明本处方及制备工艺切实可行。测得的释放度结果表明，本品各点释放度结果符合限度规定，达到治疗效果。

[1]朱来峰，张静芳，李振起.盐酸氨溴索缓释片的制备及释放度研究.海峡药学，2009，21（5）：20-22.

蔡状（1988-），男，黑龙江哈尔滨人，北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司，本科，药师，研究方向：药物制剂；

杨蓉（1988-），女，黑龙江哈尔滨人，哈尔滨誉衡药业股份有限公司，本科，药师，研究方向：药物分析。