利奈唑胺在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染中的应用



·综述·

利奈唑胺在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染中的应用

尹秋生，冬兰

(北京军区总医院干一科，北京 100700)

自上世纪80年代后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRSCoN)的感染率快速增长，目前国内外文献报道[1]，耐甲氧西林葡萄球菌临床分离率已占葡萄球菌属的60～90%，是院内感染的主要病原菌，给临床治疗带来很大的挑战。万古霉素是治疗MRSA感染的金标准，但近年国内外文献报道万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌(hVISA)呈逐年增多趋势，而且自2002年美国报道出现首例耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)后，目前文献报道已发现数珠VRSA。由于VISA、hVISA、和耐万古霉素的肠球菌的不断增多，2009年美国卫生系统药师协会、传染病协会等推荐，当金黄色葡萄球菌MIC≥2 mg/mL时考虑选用万古霉素替代药物。目前国内临床治疗MRSA的药物主要有糖肽类抗生素和利奈唑胺，因此，本文对近年利奈唑胺在治疗MRSA感染中的疗效及与万古霉素的比较做一综述。

1利奈唑胺与万古霉素体外的抗菌活性

糖肽类抗生素是治疗MRSA的首选药物。利奈唑胺为1987年合成的第一个恶唑烷酮类抗生素，2000年美国FDA批准上市，2007年在我国上市，是第一个被批准可替代万古霉素治疗MRSA的新药物，糖肽类抗生素与利耐唑胺对耐药性革兰阳性球菌均有很强的抗菌活性。Farrell等[2]对美国80多个中心分离出的6000余株金黄色葡萄球菌体外药敏试验结果分析显示，万古霉素敏感率为100%，利奈唑胺为99.8%，肠球菌对利奈唑胺的敏感率为99.4%。Traczewski等[3]报道479株MRSA对万古霉素和替考拉宁的耐受率分别为6.1%、18.8%。国内刘昱东等[4]对我国14个地区的407株MRSA体外药敏试验结果分析显示，万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、替加环素、达托霉素全部为敏感。国内外体外药敏试验结果提示，利耐唑胺与万古霉素一样对MRSA或肠球菌都具有很强的抗菌活性。

2利奈唑胺在动物模型中的疗效

Martinez等[5]通过接种MRSA菌株与机械通气建立呼吸机相关肺炎模型猪，然后分为对照组(静脉滴注0.9%氯化钠)、万古霉素治疗组(15 mg/kg，静脉滴注，每12小时1次)和利奈唑胺组(10 mg/kg，静脉滴注，每12小时1次)。结果显示，对照组、万古霉素组和利奈唑胺组肺泡灌洗液中MRSA培养阳性率分别为75%、11%和0%(P<0.01)，肺组织标本中分别为52%、9%和2.5%(P<0.01)；组织病理学研究显示肺炎症状的比率为95%、69%和57%，重症肺炎为48%、29%和0%(P<0.01)。此外，利奈唑胺组血清与肺组织中PK/PD 好于万古霉素治疗组。Nuria等[6]将兔颈静脉切开插管，然后经插管注入MRSA菌液，建立导管感染模型兔，再用万古霉素与利奈唑胺治疗，结果显示两种药物的疗效形似。Calik等[7]对模型兔的研究也提示，利耐唑胺治疗由MRSA感染所致的脑膜炎疗效与万古霉素相似。然而，Conaughty等[8]对模型兔治疗结果显示，治疗由MRSA感染引起的兔关节盘炎，万古霉素效果优于利奈唑胺。

3利耐唑胺在临床治疗MRSA感染中的疗效

3.1利耐唑胺与糖肽类药物疗效相似国外研究，Kohno等[9]进行了一项随机、开放、对照、多中心研究，将151例MRSA感染的院内获得性肺炎、复杂皮肤和皮肤结构感染、脓毒血症患者按2∶1的比率随机分为利奈唑胺组100例，万古霉素组51例，疗程7～28 d。结果，在治疗终点时根据微生物学结果评估，利奈唑胺组治愈率为62.9%，万古霉素组为50.0%，细菌清除率分别为79.0%和30.0%(P<0.01)；依据治疗结束7～14 d后随访评估，两组的治愈率均为36.7%，细菌清除率利奈唑胺组为46.8%，万古霉素组为36.7%。作者认为，在治疗MRSA感染时利奈唑胺与万古霉素疗效相似，在清除细菌方面可能优于万古霉素，但利奈唑胺血液学不良事件发生率高于万古霉素。Chan 等[10]回顾分析了113例MRSA感染引起的呼吸机相关肺炎患者的治疗结果，主要终点为生存率和治愈率，结果显示，利耐唑胺的疗效有优于万古霉素的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。国内研究，姚孟英等[11]对ICU病房内68例MRSA引起的肺部感染、败血症、泌尿系感染患者随机分为利奈唑胺治疗组和替考拉宁治疗组，疗程为14～18 d。结果显示，替考拉宁与利奈唑胺治疗重症MRSA感染的临床有效率分别为88.6%和90.9%，细菌清除率为86.8%和88.2%，两组结果差异无统计学意义(P>0.05)，不良反应分别为11.4%和18.2%，替考拉宁组小于利奈唑胺组(P<0.05)。荟萃分析，Kalil等[12]对九项随机对照分析利耐唑胺与万古霉素(七项试验为万古霉素，两项试验为替考拉宁)治疗医院获得性肺炎的试验进行了Meta分析，结果提示，临床治愈率与细菌清除率两组药物无明显差异，亚组分析结果也提示，利耐唑胺在治疗MRSA感染的肺炎时疗效与万古霉素相似。Walkey 等[13]也对八项随机对照试验进行了Meta分析，结果同样显示，利耐唑胺、糖肽类抗生素治疗MRSA引起的医院获得性肺炎疗效相似。Shorr等[14]对5项随机、对照研究中由金黄色葡萄球菌引起的144例菌血症的治疗效果进行了Meta分析，其中利奈唑胺治疗组74例，万古霉素治疗组70例，这些患者的原发疾病主要为肺炎、皮肤及软组织感染、菌血症等。结果显示，在99例可进行临床评估的患者中，利奈唑胺组原发感染治愈率为55%，万古霉素组为52%，两组差异无统计学意义(P>0.05)。在53例可评估的由MRSA感染引起的菌血症患者中，利奈唑胺组治愈率为56%，万古霉素组治愈率为46%；细菌清除率利奈唑胺组与万古霉素组分别为69%和73%，生存率两组均为74%。经多变量分析，两组治愈率与生存率无明显差异。作者结论为，利奈唑胺临床治疗效果不劣于万古霉素。

3.2利耐唑胺疗效优于万古霉素国外研究，Kunkel 等[15]将339例MRSA引发的肺炎患者分为利奈唑胺治疗组和万古霉素对照组，研究终点结果显示，利奈唑胺治疗成功率为57.6%，万古霉素组治疗成功率为46.6%，两组疗效差异有统计学意义(P<0.05)。Duane等[16]对MRSA引起的复杂皮肤及皮肤结构感染且合并血管疾病的患者分为利耐唑胺组(139例)和万古霉素组(135例)进行对比分析，结果利耐唑胺的治愈率(80.4%)优于万古霉素(66.7%)，P=0.02。Itani等[17]将MRSA感染的皮肤及软组织患者随机分为利耐唑胺治疗组(240例)和万古霉素治疗组(221例)进行对比分析，结果，利耐唑胺组的成功率明显高于万古霉素组(P<0.05)；在治疗结束时利耐唑胺组细菌清除率显著高于万古霉素组(P<0.01)，但研究结束时两组差异无统计学意义。国内研究，刘景云[18]对42例痰培养为MRSA老年重症肺炎患者随机分为观察组22例给予利奈唑胺，对照组20例给予万古霉素。结果显示，利奈唑胺与万古霉素总有效率分别为81.8%和55.0%(P<0.05)；细菌学疗效比较，在清除率、假设清除率及未清除率、替换、再感染方面均差异有统计学意义(P<0.05)。郭利涛等[19]对12例经细菌培养证实为MRSA感染，且体外药敏试验显示对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感，首选用万古霉素或替考拉宁治疗5 d以上，患者体征无明显好转，细菌培养仍呈MRSA阳性的患者，改用利奈唑胺治疗后，体征明显好转，细菌培养转为阴性。但4例患者治疗时间超过28 d，3例出现细胞减少，考虑利奈唑胺致骨髓抑制。作者认为，利奈唑胺可以作为治疗糖肽类药物初始治疗失败的革兰阳性菌感染的选择用药，但治疗28天后有出现骨髓抑制的风险，应密切监测血常规。荟萃分析，李颖等[20]对11篇外国文献进行了Meta分析，结果显示，利奈唑胺治疗组的临床生存率明显长于万古霉素对照组(P=0.002)，临床治愈率、细菌清除率高于万古霉素组(P<0.05)。亚组分析显示，利耐唑胺治疗MRSA感染肺炎的生存率也明显长于万古霉素组(P=0.004)，利奈唑胺治疗皮肤及软组织感染者优于万古霉素(P<0.05)，且不良反应发生率相似，肾毒性小，在治疗危重病人或肾功能不全者可能获益更多。

4MRSA对利奈唑胺的耐药性

利奈唑胺的作用机制为抑制细菌蛋白质的合成，与细菌核糖体50S亚基结合，阻止50S亚基与30S亚基-mRNA结合形成70S复合物，该药作用于蛋白质合成的早期，与大环内酯类及四环素类作用位点不同，因此无交叉耐药性。虽然金黄色葡萄球菌对利奈唑胺耐药比较罕见，但自Sanchez等[21]报道首例从ICU患者分离出耐利奈唑胺的金黄色葡萄球菌后，目前已报道发现十余例耐药菌株。对临床分离的耐利奈唑胺菌株分析发现，其耐药机制是由cfr基因所致，并非23SrRNA突变导致的耐药。cfr基因是由质粒介导，可水平传播[22-23]。cfr基因导致23SrRNA基因甲基化，使药物结合位点发生改变，致使利耐唑胺与细菌的结合率下降甚至不结合。

5结语

综上所述，万古霉素与利奈唑胺在体外药敏试验中均具有很强的抗菌活性，敏感率几乎为100%，但动物试验与临床研究结果且存在差异，这可能与万古霉素与利耐唑胺的穿透率以及血液和组织中的药物浓度不同所致。国外近年一些临床研究，尤其是以MRSA感染所致的医院获得性肺炎为对象的研究，以及多数Meta分析结果表明，利耐唑胺与万古霉素疗效形似；但是另外一些研究，主要是治疗复杂皮肤及软组织感染的研究，支持利耐唑胺疗效优于万古霉素。国内绝大多数临床研究认为，利耐唑胺的疗效优于万古霉素，但国内文献报道的临床研究明显存在单中心、非双盲、例数较少的缺陷。因此，近年国内外临床研究结果以及Meta分析结果提示，利耐唑胺治疗MRSA感染的疗效优于或与万古霉素相似，且尚未见到利耐唑胺疗效劣于万古霉素的报道，当患者肾功能受损使万古霉素应用受限或临床治疗效果不显著时，可将利耐唑胺作为替代药物。

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(收稿日期：2014-03-10)

中图分类号：R453.2

文献标识码：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.01.041

作者简介:尹秋生,主任技师，Email:yinqiusheng2001@aliyun.com