血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床作用的评价

李迎 崔秀芹256600山东省滨州市滨城区区直机关医院

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床作用的评价

李迎 崔秀芹
256600山东省滨州市滨城区区直机关医院

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）已广泛应用于临床，该类药物的优越性已被越来越多的临床和实验所证实，此类药物不仅有明显的降压作用，还可以逆转左心室肥厚、改善心肌梗死后纤溶系统功能、稳定动脉硬化斑块、改善心肌梗死后心力衰竭、改善糖尿病合并阵发性心房颤动、抗肝纤维化，并对肾脏、糖尿病视网膜、缺血性脑组织都有很好的保护作用。

ARB；降压；逆转左心室肥厚

ARB主要包括氯沙坦（Losartan）、缬沙坦（Valsartan）、厄贝沙坦（依贝沙坦Irbesartan）、替米沙坦（Telmisartan）、坎地沙坦（Candisartan，Can）、奥 美沙坦（Olmesartan）、伊普沙坦（Eprosartan）等。该类药物通过阻滞组织的血管紧张素Ⅱ受体亚型AT1，能更充分有效地阻断血管紧张素Ⅱ的水钠潴留、血管收缩、重构作用，保护靶器官，降低心脑血管事件的发生。

抗高血压及逆转左心室肥厚作用

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）刺激AT1受体可使细胞增生、左心室肥厚、血管中层肥厚、动脉粥样硬化的新生内膜形成及肾动脉硬化，AT1受体拮抗剂选择性阻滞AT1受体，从而阻滞与AT1受体有关的上述各种生理病理学效应。将门诊与住院轻中度原发性高血压患者250例，分为治疗组与对照组，治疗组服用厄贝沙坦75～150 mg/d，对照组服用西拉普利2.5～5 mg/d，由固定医师于上午6：30-10：00监测血压，1次/周。结果厄贝沙坦组4周总有效率75.00％；西拉普利组总有效率70.49％，两组间总有效率差异无统计学意义。研究表明，厄贝沙坦能有效控制轻中度高血压且安全有效[1]。郭氏用厄贝沙坦治疗原发性高血压（EH）伴左心室肥厚（LVH）的患者，结果厄贝沙坦可使24 h BP平稳下降，且左心室重量指数较治疗前明显减低（P＜0.01），说明其对EH患者的LVH有逆转作用[2]。

改善心肌梗死（MI）后纤溶系统功能的作用

MI时由于缺血缺氧、氧化应激等损伤血管内皮细胞，使tPA合成及释放减少，同时随着血小板的激活，PAI-1也被大量激活并释放，最终导致或加剧纤溶功能紊乱。将24只SD大鼠随机分为假手术组、MI组、替米沙坦组。建模及给药14 d后，其结果显示，替米沙坦组心肌病理改变明显减轻。与假手术组比较，Ml组血浆和主动脉组织匀浆AngⅡ含量、血浆和主动脉孵育液PAI-1活性均明显增高（P＜0.05）而血浆和主动脉孵育液tPA活性及tPA/PAI-1比值均明显降低（P＜0.05）；与Ml组比较，替米沙坦组主动脉组织匀浆AngⅡ含量、血浆和主动脉孵育液PAI-1活性均显著降低（P＜0.05），但血浆AngⅡ含量、血浆和主动脉孵育液tPA活性及tPA／PAI-1比值均明显增高（P＜0.05）。与假手术组比较，MI组主动脉匀浆p-ERK1/2及AT1R蛋白的表达均显著增加（P＜0.05）；与MI组比较，替米沙坦组主动脉血管组织3H-TdR掺人率及p-ERK1/2和AT1R蛋白表达均显著降低（P＜0.05），但血浆AngⅡ含量、血浆和主动脉孵育液tPA活性及tPA/PAI-1比值均明显增高（P＜0.05）。研究表明：MI大鼠存在纤溶系统功能紊乱，替米沙坦可能通过AT1R作用经ERK信号通路调控纤溶活性从而改善大鼠MI后的纤溶系统功能[3]。

稳定动脉硬化斑块的作用

氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）可以造成氧化损伤，使内皮细胞释放各种炎性因子，炎症在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用，AngⅡ可诱导基质金属蛋白酶（MMP）的表达。易破裂的斑块肩部的MMP-1能降解细胞外基质，导致斑块破裂，引发急性冠状动脉综合征。培养体外人脐静脉内皮细胞，待细胞生长到融合状态时，将细胞分4组：对照组、ox-LDL组（加ox-LDL 100 mg/L）、低浓度组（先加ox-LDL 100 mg/L，再加缬沙坦10 μmol/L）、高浓度组（先加ox-LDL 100 mg/L，再加缬沙坦 30 μ mol/L）。RT-PCR测定MMP-1 mRNA的表达。结果与对照组比较，ox-LDL组MMP-1 mRNA的表达明显增多（P＜0.05），与

ox-LDL组比较，低、高浓度组抑制MMP-1 mRNA的表达（P＜0.05），并呈浓度依赖性。研究表明缬沙坦通过抑制炎性因子MMP-1 mRNA的表达，起到免疫调节及抗氧化的作用，对内皮功能、动脉粥样硬化斑块有保护及稳定的作用[4]。

改善心肌梗死后心力衰竭的作用

慢性心力衰竭（CHF）是各种心血管疾病发生、发展的最终结局，伴随神经内分泌系统的激活，除了肾素-血管紧张素系统和交感神经系统外，还有强烈缩血管作用的血浆内皮素1（ET-1）和具有扩张血管作用的肾上腺髓质素（ADM）2种血管活性物质水平的变化。将Wistar大鼠随机分为对照组、假手术组、模型组、奥美沙坦组。超声心动图检测用药前后大鼠心功能，放射免疫法测定血浆ET-1、ADM水平。结果显示，用药前对照组与假手术组大鼠LVEF、ET-1、ADM水平差异无统计学意义（P＞0.05）；与假手术组比较，模型组和奥美沙坦组大鼠LVEF明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。用药后，与假手术组比较，模型组大鼠ET-1、ADM水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）；与模型组比较，奥美沙坦组大鼠LVEF明显改善，ET-1、ADM水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。研究表明应用奥美沙坦治疗可以改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能，抑制CHF时肾素-血管紧张素系统以外的神经内分泌系统激活，降低心力衰竭时升高的血浆ET-1、ADM水平，对CHF心脏起到保护作用[5]。

改善糖尿病合并阵发性心房颤动的作用

糖尿病是心房颤动（AF）发生的危险因素，较非糖尿病患者AF发生率高，糖尿病合并AF时栓塞的风险显著增加。93例糖尿病合并阵发性房颤患者，随机分成替米沙坦治疗组与对照组。治疗组在用原降糖药物基础上加用口服替米沙坦80 mg/d，对照组仅继续使用原降糖药物。治疗观察6个月，记录治疗前后房颤发作情况，观察治疗前和治疗6个月后的左房内径、血浆血管假性血友病因子（vWF）和一氧化氮（N0）浓度。其结果显示：治疗组维持窦性心律的情况明显优于对照组（81.3％vs 66.7％，P＜0.05）。和对照组比较，治疗组6个月后内皮功能明显改善（P＜0.05）。研究表明替米沙坦可防治糖尿病并阵发性房颤患者维持窦性心律及改善内皮功能的作用[6]。

对肾脏的保护作用

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）最为严重的慢性微血管并发症之一，E-选择素（E-selectin）介导的炎性反应参与了DN发生发展，能增加尿蛋白，促进细胞外基质的沉积，引起肾小球纤维化。将SD大鼠左肾切除后单次腹腔注射50 mg/kg链脲佐菌素制备DM大鼠模型，随机分为DM组、替米沙坦组[5 mg/（kg·d）]和正常对照组。用免疫组化及Westem印迹的方法检测12周后大鼠肾脏E-选择素表达的改变。结果与正常对照组相比，DM组及替米沙坦组E-选择素表达明显增加（P＜0.01）；而替米沙坦组E-选择素表达显著低于DM组（P＜0.01）。研究表明替米沙坦可抑制DM大鼠肾E-选择素的表达来改善DM大鼠肾脏病变，延缓DN发生、发展而起到保护作用[7]。

对糖尿病视网膜病变（DR）的保护作用

DM患者因为高血糖导致全身各组织器官微血管病变的发生，视网膜病变是其中最严重的并发症之一。血管内皮生长因子（VEGF）是一种增加血管内皮细胞有丝分裂活性的分泌因子，诱导血管生成和增加血管通透性。MCP-1作为一种重要的炎性趋化刺激因子，两者与DM微血管病变密切相关。制备DM大鼠36只，随机分为DM模型组和坎地沙坦治疗组，另取18只正常SD大鼠为正常对照组，每组均随机分为4、8、12周3个亚组。结果正常对照组视网膜血管网结构清晰，走行规则；DM模型组血管迂曲阻塞，走行不规则；治疗组见血管网迂曲情况较模型组明显改善，走行较规则。在对照组和模型4周组中大鼠视网膜组织无VEGF和MCP-1阳性表达或只呈弱阳性表达；模型8周和12周组两者阳性表达明显增强，且随着病程延长呈递增趋势。治疗组两者的表达则均较同时期模型组明显减弱，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究表明坎地沙坦可选择性地阻断AngⅡ与AT1R的结合，降低DM视网膜组织中VEGF和MCP-1表达，延缓、预防和治疗DR的发展[8]。

抗肝纤维化的作用

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展的重要中间过程，也是隐源性肝硬化的重要病因。将35只SD大鼠随机分为正常对照组（NC）、模型组（FC）和替米沙坦干预组（FT）。FC和FT组给予高脂饲料喂养16周诱发脂肪性肝炎，其中FT组于高脂喂养12周后，给予替米沙坦[5 mg/（kg·d）]灌胃治疗4周。16周末处死所有动物。结果与Fc组比较，FT组大鼠ALT降低，TlMP-1、MMP-2和TGF-β1 mRNA的表达降低，肝星状细胞活化减少，肝脏病理学改善。研究表明替米沙坦对NASH大鼠能改善肝脂肪变性及炎症，且有保护和抗肝纤维化的作用[9]。

对脑缺血性脑组织的保护作用

NF-κB在介导神经细胞凋亡、炎性反应等方面起重要作用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是关键性核转录因子，活化后表现出抗炎、抗氧化、神经保护等作用。祝氏用线栓法建立大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠模型。观察替米沙坦治疗后其神经功能评分、脑梗死体积和患侧脑水肿。结果MCAO后24 h，与假手术组比较，替米沙坦能够显著改善神经功能评分、减轻脑水肿、减小梗死体积，同时显著下调NF-κB，上调PPARγ的蛋白表达和基因表达；与GW9662（特异性阻断剂）联合干预，上述作用消失。研究表明替米沙坦通过激活PPARγ、抑制NF-κB的活性和表达发挥抗炎性反应而保护脑缺血性脑组织[10]。

总之，ARB药物不良反应少，安全性好，疗效确切，而且对心脑肾还具有独特的防治和保护作用。

[1]丁进京.厄贝沙坦治疗高血压病的疗效观察[J].中国医刊，2013，48（1）：50-51.

[2]郭晓曦，吴利平，何海潇，等.厄贝沙坦抗高血压疗效及其对左室肥厚的逆转作用[J].中国心血管杂志，2008，13（2）：120-121.

[3]黄妍，李法琦，周希，等.替米沙坦对心肌梗死后大鼠纤溶系统的影响[J].中国老年学杂志，2011，31（9）：1571-1574.

[4]姜立清，汤楚中，胡大一.缬沙坦对氧化低密度脂蛋白诱导的人内皮细胞基质金属蛋白酶-1表达的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2009，11（9）：731-732.

[5]孙晓冬，李艳芳，曹芳芳，等.奥美沙坦对心肌梗死后心力衰竭大鼠内皮素1和肾上腺髓质素水平的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2011，13（9）：838-840.

[6]王丽岳，韩红彦.替米沙坦对糖尿病合并阵发性心房颤动患者的影响[J].中国心脏起搏与心电生理杂志2011，25（1）：51-53.

[7] 马旭，邵凤明.替米沙坦对糖尿病大鼠肾脏表达E-选择素的影响[J].中国老年学杂志，2013，33（3）：1344-1346.

[8]谭摇歆，庞东渤，赵海雁，等.坎地沙坦对糖尿病大鼠视网膜VEGF和MCP-1表达的影响[J].国际眼科杂志，2011，11（3）：406-408.

[9]沈毅慧，刘江奎，何敬堂，等.替米沙坦对大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的影响[J].胃肠病学和肝病学杂志，2010，19（6）：505-508.

[10]祝春华，温雅，王力娜，等.替米沙坦对大鼠脑缺血后核因子κB表达的影响[J].河北医科大学学报，2013，34（5）：497-500.

Clinical effect evaluation on the angiotensinⅡreceptor antagonist

Li Ying，Cui Xiuqin
District Authorities Hospital of Bincheng District in Binzhou City，Shandong Province 256600

AngiotensinⅡreceptor antagonists（ARB）have been widely used in clinical.The advantages of this class of drugs have been confirmed by more and more clinical and experimental.This kind of medicine has obvious antihypertensive effect，and reverse left ventricular hypertrophy，myocardial infarction fibrinolytic system function，atherosclerotic plaque stability，improvement of heart failure after myocardial infarction.It can improve the diabetic patients with paroxysmal atrial fibrillation，anti liver fibrosis.It also has good protective effect on the kidney，diabetic retinopathy，ischemic brain tissue.

ARB；Hypertension；Left ventricular hypertrophy

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.21.6