软骨损伤修复治疗的最新进展

孙礼氓 张文涛300安徽医科大学硕士研究生58035北京大学深圳医院运动医学与康复科

软骨损伤修复治疗的最新进展

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518035北京大学深圳医院运动医学与康复科2

关节软骨损伤是临床骨科的一个常见疾病，且随着社会发展、人们生活水平的提高以及人口老龄化现象的日益加重，其发病率也在逐渐增加。因此，如何更好地修复关节软骨、缓解疼痛、提高患者生活质量成为了骨科临床上一个亟待解决的问题。本文就软骨的功能、损伤机制以及软骨修复组织工程来阐述国内外在软骨损伤修复领域的研究进展。

软骨损伤；治疗；进展

本文就软骨的功能、损伤机制以及软骨修复组织工程来阐述国内外在软骨损伤修复领域的研究进展。

关节软骨的结构及功能

关节软骨分为浅、中、深3层区域，每层区域都有自己独特的蛋白质排列结构。其中，软骨表层分泌的浅表层蛋白（SZP）具有能够减少关节摩擦并能起到保护关节软骨表面的软骨源细胞的作用。因此，当软骨浅层出现缺损时，关节面变失去了原有的保护作用，会进一步加重软骨损伤。岳珍等研究的髌骨小循环学说[1]，指出关节内营养主要依靠挤压作用。

软骨的损伤与修复机制

关节软骨的损伤：①关节的急性扭伤：运动损伤或者挫伤。Shapiro等报告[2]，若成年人软骨缺损直径＞3 mm，则软骨不能通过自身的修复而生长完整。②过度运动：长期的高负荷运动或者运动方式不当容易导致软骨软化。曲绵域等研究显示长时间的活动或者肌肉收缩均可引起软骨软化[3]。③缺乏运动：关节的活动有利于软骨的新陈代谢。邱宜兴等的研究表明位于功能位的兔子较位于伸直位的兔子较迟出现关节软骨退行性改变[4]，说明运动是维持软骨功能的一个重要方式。

修复：威廉·亨特在1743年首先总结：“溃疡软骨被普遍认为是一个非常的麻烦的疾病，当它被破坏时，它再也不能恢复过来”。人们一直在进行各种各样的临床研究，到现在，仍没有发现确切的治疗方法可以使损伤的关节软骨的完全恢复到原来的表型。目前主要的修复软骨损伤方法总结如下：①软骨下钻孔（微骨折）技术：研究表明，微骨折术可以使缺损的关节软骨表面形成纤维软骨样组织。利用微骨折锥在软骨下骨进行钻孔，使骨折突破软骨下骨，到达骨髓，致使髓腔内的小血管破裂出血，所渗出的血液流至缺损的软骨表面，便在软骨表面形成一层纤维性的血凝块。当不过度负荷的情况下，髓腔内未分化成熟的具有多向分化潜能的间充质干细胞逐渐向软骨表面的血凝块中生长，进而对关节腔内的独特信号进行表达，分化成为软骨样细胞，表达软骨细胞的特性。新生的软骨细胞组织形态相似，但结构不稳定，在外力负荷下容易脱落、变性等。但由于它具有创伤小、花费低、周期短等优点，其成为了最常用的手术方式。Steadman等的一份长达11.3年的72例微骨折术后长期随访显示[5]，术后关节活动评分有明显的改善。Mithoefer等对患者进行了随访[6]，膝关节功能恢复优良率达到了67％。Becher等的术后随访显示患者主观疼痛明显减轻，满意度高（P≤0.001）。但是，对于较大范围的软骨缺损，利用微骨折术则效果较差。Gudas等分析比较软骨下钻孔术与自体软骨移植术[7]，发现如果软骨的缺损面积＞2 cm2，软骨下钻孔术的临床效果较差。Mithoefer等对3 122例微骨折术后患者的回顾性研究[8]，发现术后患者的膝关节功能得到了明显的改善。因此，目前认为软骨下钻孔术对于年轻患者小面积软骨缺损效果较好。尽管软骨下钻孔术后还存在诸多问题，但是其已成为如今软骨损伤修复的首选。其主要适用人群为中青年小范围缺损患者[9]。②软骨和（或）骨软骨移植：适用于大面积软骨缺损的治疗，移植效果较好[10]。同种软骨组织来源有限，而异种软骨组织较容易获得，但是存在感染的潜在风险。一旦感染，将是灾难性的。③自体骨膜移植：骨膜的起源地中胚层中含有未分化的间充质干细胞，可诱导分化成为软骨细胞。在关节腔特异性的信号刺激下，可分化成为软骨组织[11]。自体骨膜取材方便但存在早期退变等缺点，远期效果不稳定。④软骨细胞移植：目前，自体软骨细胞移植已经获得美国食品与药品管理局（FDA）批准并应用于临床[12]。它将软骨细胞进行体外培养，制成特定的形状，再植入体内，但是人软骨细胞在体外培养3代后活性便降低，远期效果仍不理想。

讨论

组织工程这一概念为修复软骨的浅层缺损提供了一个全新的思路。组织工程包含3个方面：种子细胞、工程支架以及生长因子。

目前实验研究中用于软骨修复工程中的种子细胞主要包括干细胞、软骨细胞及SMSCs等。干细胞由于获取难，价格高，诱导分化条件苛刻，临床应用较少；软骨细胞则获取简单，但是体外培养时增殖缓慢，传代后细胞活性减弱，植入体内往往达不到预期的效果；SMSCs则容易获取，软骨分化能力强，而且能对组织的独特信号做出应答[13]。如用滑膜间充质干细胞植入关节内，细胞就会对体内的信号做出特异性的应答，进而分化成为软骨。滑膜细胞有2种主要形态：圆形的巨噬细胞和梭形的成纤维细胞。利用成纤维细胞生长速度快等特点，能培养出独立的单克隆细胞系。研究表明，B型细胞高表达UDP-葡萄糖脱氢酶（UDPGD）和CD44分子，UDP-葡萄糖脱氢酶是透明质酸合成的关键酶，而CD44分子可将透明质酸黏附到滑膜表面。透明质酸可以促进细胞迁移、炎性反应、软骨陷窝的重塑等作用。而且，研究证实软骨细胞和SMSCs有着相同表达序列，证实它们均来自于一样的族谱[14]。SMSCs可以聚集Ⅱ型胶原蛋白，表达蛋白聚糖4的基因，主要由Ⅱ型胶原组成的胶原原纤维在软骨细胞组织中交叉分布，而蛋白聚糖则在软骨陷窝中高度表达，为细胞的生长提供了良好的条件，这些条件都使得滑膜间充质干细胞可应用于浅层软骨的再生。

PLGA高分子材料是聚乳酸（PLA）和聚羟基乙酸（PGA）按照一定比例整合而成，通过调控混合物的比例，来控制支架的降解速度，不仅解决了降解过慢影响组织侵入生长的问题，也解决了降解过快而导致的酸性环境对宿主细胞的破坏及支架过早塌陷的问题。Cohen等将软骨细胞分布到PLGA支架上[15]，接种入兔体内，12周后组织学检查及免疫组化检查提示软骨生成。张路等研究不同比例的PLA包埋进入PGA中对细胞流失率的影响发现支架中PLA的比例越高[16]，细胞流失率越高，但黏附率无明显变化。因此，适当地增加PLA的比例不仅可以提高PGA支架的硬度及可塑性，且不影响细胞黏附率。随着种子细胞跟支架材料的研究，相信软骨损伤的修复治疗方法将会越来越完善。

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The latest progress in the repair of articular cartilage injury

Sun Limang1，Zhang Wentao2
The Master Graduate Student of Anhui Medical University 2300221
Department of Sports Medicine and Rehabilitation，Shenzhen hospital，Peking University 5180352

Articular cartilage injury is a common clinical disease in the department of orthopedics.With the development of society and the improvement of people's living standards，the ageing of the population was increasing，and the incidence rate was gradually increased.Therefore，how to better repair the articular cartilage，ease pain，and improve the quality of life of patients have become a problem to be solved in the clinical department of orthopedics.In this paper，we have done a exposition on the research progress at home and abroad in the field of cartilage repair through the development of cartilage function，mechanism of injury and repair of cartilage engineering.

Cartilage injury；Treatment；Progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.19.2