1例罕见线粒体病分析

【摘要】线粒体疾病通常累及多个系统，表现具有高度差异，基因检测为线粒体疾病诊断的金标准。本文中患儿为生后即以反应差、酸中毒、贫血发病，给予基因检测确诊为联合氧化磷酸化缺陷14型。此病非常罕见，资料显示仅有两例报道。其父母分别含有一个突变基因，且这两个突变均未见报道。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.25.064

作者单位：250013 山东大学附属济南市中心医院

通讯作者：朱薇薇，E-mail：weiweikeyan@163.com

Clinical Analysis of 1 Case With Rare Mitochondrial Disease

BI Meirong　WANG Ying　XU Mi　ZHU Weiwei　Affiliated Central Hospital in Jinan City of Shandong Univeristy，Jinan 250013，China

【Abstract】

Mitochondrial diseases usually involve multiple organ systems，present with a greatness diversity of clinical manifestations，genetic testing is the gold standard for the diagnosis of mitochondrial diseases，here we present a case of disease，a baby with poor response，acidosis and anemia after born was finally diagnosed with the combined oxidative phosphorylation defect type 14 by genetic testing，the disease is rare and only two cases are reported，their parents each contain a mutated gene which is not present in current documents.

【Key words】Mitochondrial diseases，Acidosis，Genetic testing

患儿，女，出生半天。主因反应欠佳、皮肤苍白、拒奶入院。患儿系G2P3，足月择期剖宫产娩出，双胎之次女，出生体重2.24 kg，生后Apagar评分1 min、5 min均为10分。患儿“宫内发育迟缓”，有一兄，于2个月时不明原因死亡。余无特殊家族史，其父母非近亲结婚。入院查体：新生儿貌，对外刺激反应差，哭声弱，全身皮肤苍白，前囟平坦，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音。心音尚有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部无膨隆，肝脏肋下1 cm可触及，质软，肠鸣音存在，四肢肌张力低，原始反射引出不全。四肢末梢凉，毛细血管充盈时间为4～5 s。经皮血氧饱和度77%（面罩吸氧2 L/min下），微量血测血糖为4.4 mmol/L。患儿入院后急查血，血气分析示：氧分压126.00 mm Hg，乳酸6.70 mmol/L，氯108.0 mmol/L，二氧化碳分压（PCO 2）32.0 mm Hg，钾（K）4.4 mmol/L，酸碱度（pH）7.280；血氨30 µmol/L；血常规示：白细胞计数（WBC）17.50×10 9，中性粒细胞百分比63.30%，淋巴细胞百分比24.00%，红细胞压积（HCT）31.10%，血红蛋白（HGB）94 g/L，红细胞计数（RBC）2.34×10 12/L，血小板计数（PLT）207×10 9/L，；C反应蛋白＜0.5 mg/L，降钙素原（PCTm）0.660 ng/ml；提示酸中毒、新生儿贫血，给予小苏打纠正酸中毒、扩容、nCPAP等治疗，患儿入院半天左右无诱因出现呼吸困难、三凹征阳性，血氧饱和度降至70%～80%，急查血气分析示：乳酸14.30 mmol/L，红细胞压积23.00%，总血红蛋白浓度75 g/L，二氧化碳分压20.0 mm Hg，氧分压50.0 mm Hg，酸碱度7.180。分析患儿存在难以纠正的酸中毒及贫血，结合患儿曾有一兄2个月时不明原因死亡，考虑此患儿遗传代谢病不能排除，给予遗传代谢病血、尿筛查。10 d后遗传代谢病检查结果示：提示存在乳酸血症考虑为高乳酸血症（戊二酸血症Ⅰ型？高脯氨酸血症？）。诊断为高乳酸血症，给予饮食治疗、纠正酸中毒、输血等治疗，患儿吃奶、反应好转，于生后15 d好转出院。生后一个月患儿来院复查，仍反应差，吃奶欠佳。查体：神志清，反应差，呼吸平稳，全身皮肤略苍白，前囟平坦，颈无抵抗感。双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心率125次/分，心音尚有力，未闻及病理性杂音。腹软，肝肋下3 cm可触及，质韧，脾未触及肿大，四肢肌张力略低。辅助检查：血常规：白细胞计数12.40×10 9/L，中性粒细胞百分比32.90%，淋巴细胞百分比51.40%，血红蛋白91 g/L，红细胞计数2.94×10 12/L，血小板计数270×10 9/L。肝功示：谷氨酰转肽酶641 U/L，谷丙转氨酶44 U/L，碱性磷酸酶418 U/L，总胆汁酸192.7 µmol/L。血气分析：酸碱度7.250，标准剩余碱-16.00 mmol/L，实际剩余碱-17.60 mmol/L，乳酸14.60 mmol/L，葡萄糖6.2 mmol/L，钾3.3 mmol/L，氧分压178.0 mm Hg，二氧化碳分压22.0 mm Hg。患儿入院后虽然给予反复静点小苏打纠正酸中毒，仍病情逐渐加重，建议家长再次行血、尿遗传代谢病筛查，并给予基因检测，结果回示：监测受检者与遗传病综合检测相关基因，对测序数据进行深入分析，确定了可能的基因突变，并对患者及其父母进行一代测序验证，提示为常染色体隐性遗传的联合氧化磷酸化缺陷14型。

2　讨论

线粒体病（MD）是指原发于线粒体能量合成系统功能异常所引起的一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，如果病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；如果病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。目前已知有五种原因可导致线粒体能量合成系统功能异常，包括线粒体呼吸链功能障碍、丙酮酸代谢障碍、三羧酸循环障碍、脂肪酸氧化障碍和肌酸代谢障碍，其中由线粒体DNA （mtDNA）和核DNA（nDNA）突变所致呼吸链传递障碍是MD最常见的原因 ［1］。线粒体疾病通常累计多个系统，表现型有高度差异。由于线粒体基因组和生化的复杂性，使线粒体疾病发病机制非常复杂，表现型很不一致。不同的mtDNA突变可导致相同疾病，而同一突变也可引起不同表型，并且通常与突变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。基因测定是诊断线粒体病的金标准，线粒体呼吸链酶由mtDNA和nDNA共同编码的产物，除复合体Ⅱ全部由nDNA编码以外，其余复合体均由mtDNA和nDNA共同编码 ［2-3］。至今为止，线粒体的权威网站Mitomap上公布证实和疑似致病突变达600多种，包括点突变、基因缺失、插入及重排 ［4］。目前发现基因型和临床表现存在一定相关性。此患儿以反应低下、贫血、肝功损害为主要表现的多系统综合征，基因测定显示为联合氧化磷酸化缺陷14型。联合氧化磷酸化缺陷14型（COXPD14，QMIM：614946）是一种由线粒体氧化磷酸化系统紊乱导致的常染色体遗传的临床异质性多系统疾病，一般出生时或出生后发病，临床特征有生长发育迟缓、癫痫、乳酸性酸中毒、脑病，心肌病、肝功能异常。此类疾病非常罕见，Elo et al.（2012）曾报道了2例由FARS2基因突变导致的致病性癫痫线粒体疾病。此患儿携带FARS2基因c550G＞T（p.D184Y）杂合突变和c.925G杂合突变，两个突变分别来自母亲和父亲，这两个突变目前均未见文献报道。