疏血通注射液相关急性左心衰竭四例报道并文献复习

何书华，李 丽，陈芬

疏血通注射液是由水蛭和地龙精制而成的动物类中药注射剂，具有活血化瘀、通经活络的功效。药理研究表明，其具有抗凝、溶栓、抗血小板聚集、改善血液流变、调节血脂以及保护细胞的作用，对心脑血管疾病、肾病综合征、糖尿病周围性神经炎等均有良好疗效［1］。疏血通注射液是临床上广泛用于治疗缺血性脑血管疾病的常用中药注射剂之一［2］。临床使用有较好的安全性，其不良反应发生率较低，多为过敏反应［3-4］。急性左心衰竭短时间内导致心脏收缩力急剧降低或心脏负荷骤然增加，心排血量明显减少，继而出现组织灌流量降低、肺部毛细血管楔压增高、组织充血水肿等一系列临床综合征［5］。现报道海南医学院附属医院4例应用疏血通注射液发生急性左心衰竭患者，以期对临床安全用药提供借鉴与参考。

1 病例简介

患者1，女，84岁，既往高血压病史10余年，平时服用替米沙坦片控制血压;近1～2年时有头晕，呈头部晕沉感。胆囊切除手术史40余年;头颅创伤史20余年;无糖尿病、冠心病、肾病等病史。因“左手拇指活动不灵3 d，左侧肢体无力1 h”于2012-06-17以脑梗死收治入院。入院后予以抗血小板聚集、调脂控斑、改善循环、营养脑细胞、调控血压及对症支持治疗。2012-06-19上午开始给予疏血通注射液6 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注，在静脉滴注过程中患者自觉轻度胸闷未予重视，静脉滴注完毕后，胸闷症状加重，当日13:50患者即出现气促，听诊双肺闻及少量湿啰音，考虑急性左心衰竭。立刻让患者取坐位，吸氧，予以心电监护示:血 压190/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率90次/min，呼吸频率21次/min。遂予以西地兰0.2 mg缓慢静脉注射，呋塞米20 mg静脉推注，硝酸甘油10 mg+0.9%氯化钠溶液50 ml泵入，处理后患者胸闷、气促症状明显好转。2012-06-20患者已无胸闷、气促症状，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心率80次/min。停用疏血通注射液，直至患者出院未再出现类似症状。

患者2，男，79岁，“因前列腺癌5余年，低热2 d”于2011-01-02入院治疗。既往高血压病史5年。入院后查心电图示:前壁心肌梗死;心肌酶及肌钙蛋白示:肌酸激酶同工酶 (CK-MB)110 U/L，乳酸脱氢酶 (LDH)369 U/L。查体示:血压140/66 mm Hg，意识清楚，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心率80次/min。患者自2011-01-03开始静脉滴注疏血通注射液6 ml+5%葡萄糖溶液250 ml，1次/d;至2011-01-13上午9:50患者在静脉滴注疏血通注射液约15 min后，突发寒战、气促，血压140/80 mm Hg，心率 110次/min，双肺闻及少许湿啰音及哮鸣音，并伴恶心、呕吐症状，体温37.7℃。立即停用疏血通注射液，并先后给予地塞米松针、甲泼尼龙针静脉推注，甲氧氯普胺针肌肉注射。10∶25患者寒战缓解，体温逐渐升高，气促加重，双肺湿啰音明显增多，可闻及哮鸣音，血压 150/70 mm Hg，心率 138次/min，血氧饱和度78%，考虑急性左心衰竭。隧予以面罩给氧、端坐位、呋塞米、西地兰、吗啡利尿、强心、镇静等处理;予以硝酸甘油降压、后改用硝普钠降压，减轻心脏压力负荷、静脉滴注氨茶碱解痉平喘。11:10再次给予呋塞米20 mg，西地兰0.2 mg静脉推注，气促未见明显缓解，血压120/70 mm Hg，心率140次/min，血氧饱和度80%。11:50患者咳粉红色泡沫痰2次，量中等，给予呼吸机辅助通气，气促症状明显缓解，双肺湿啰音明显减少，哮鸣音消失。12:20给予碳酸氢钠针200 ml静脉推注纠正酸碱平衡。13:00患者气促较前明显缓解。血压100/50 mm Hg，心率70次/min，血氧饱和度100%，急性左心衰竭症状已控制。2011-01-14患者再次出现恶心呕吐、气促症状，双肺闻及湿啰音及少量哮鸣音，心率升至105次/min，血氧饱和度78%，考虑急性左心衰竭再次发作，给予上述对症处理后，病情得以控制。

患者3，女，69岁，因“口干、多饮、消瘦2年，左足趾变黑1月余，加重3 d”于2010-12-17入院。既往体健，入院查体示:血压160/80 mm Hg，意识清楚，左下肺叩诊呈实音，左下肺呼吸音消失，右肺可闻及散在湿啰音;心率75次/min。律齐，各瓣膜区均可闻及3/6级收缩期吹风样杂音。右下肢无水肿，左足背可凹性水肿，压痛明显。2010-12-18开始给予疏血通注射液6 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注，1次/d。2010-12-19继续用疏血通注射液静脉滴注，2010-12-19患者于19:30饭后出现呼吸明显急促，左侧鼻腔有少量淡红色分泌物，半卧位，精神差，无咳嗽咳痰，血压130/80 mm Hg，口唇发绀，心率 100次/min，双肺闻及散在湿啰音及少许哮鸣音，双下肢水肿，考虑急性左心衰竭。给予西地兰0.2 mg、呋塞米20 mg静脉推注，吸氧，行心电监护，血压 170/85 mm Hg，心率97次/min，血氧饱和度90%，呼吸频率21次/min，予以硝酸甘油静脉泵入，停止疏血通注射液。2010-12-20患者胸闷气促较前好转。

患者4，男，76岁，因“吞咽困难，站立行走困难半个月，加重5 d”于2011-07-22入院治疗。既往脑梗死病史3年，遗留大小便失禁，高血压、糖尿病病史3年，肺部感染病史3周，有左股骨骨折病史。入院查体示:血压 132/70 mm Hg，意识清楚，双侧胫前皮肤、右膝部皮肤可见片状“苔藓化”样皮疹，双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音;心率77次/min，律齐，未闻及心脏杂音。血常规示:白细胞计数 (WBC)12.95×109/L，中性粒细胞分数0.82，血小板计数403×109/L，中性粒细胞计数10.71×109/L。患者自2011-07-23开始使用疏血通注射液6 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注，1次/d。2011-07-29上午患者静脉滴注奥扎格雷、脑蛋白水解物及疏血通注射液后，13:40患者在进餐过程中突发呼吸急促，伴大汗、躁动，有明显痰鸣音，双肺闻及大量干、湿啰音，心率156次/min，律齐，可闻及房性期前收缩，血压168/105 mm Hg，考虑急性左心衰竭。予以0.9%氯化钠溶液20 ml+去乙酰毛花苷针0.2 mg静脉推注，硝酸甘油10 mg+0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，通过强心、利尿、减轻心脏负荷、镇静、请相关科室会诊等抢救处理后，患者病情稳定。16:20给予静脉滴注人血清蛋白针50 ml。当日心电图回报结果示:窦性心动过速，频发房性期前收缩、房性期前收缩伴差传，前间壁Q波，ST-T异常改变。胸部CT示:慢性支气管炎、肺气肿，伴双肺感染，双侧少量胸腔积液;气管内高密度影，考虑痰液;主动脉及冠状动脉硬化。2011-07-30上午静脉滴注完疏血通注射液后，11:30患者在静脉滴注人血清蛋白时突然出现病情恶化，呼吸急促，大汗淋漓，烦躁。心电监护示:呼吸频率 38次/min，心率132次/min，血压150/90 mm Hg，血氧饱和度88%，双肺呼吸音粗，可闻及大量湿啰音及少量哮鸣音。WBC 22.84×109/L，中性粒细胞分数0.89，血小板计数445×109/L，中性粒细胞计数20.43×109/L。考虑再发急性左心衰竭并发重度肺部感染，立即暂停人血清蛋白静脉滴注，同时停止疏血通注射液。予以西地兰0.2 mg+0.9% 氯化钠溶液 20 ml静脉注射，呋塞米20 mg、硝酸甘油静脉滴注，吗啡3 mg静脉注射。经以上强心、利尿、扩张血管、镇静等处理后，12:00患者症状得到缓解。

2 讨论

2.1 急性左心衰竭的诊断、治疗及缓解标准 急性左心衰竭以《内科学》［6］急性左心衰竭的诊断标准为判定标准:突发呼吸困难，强迫坐位，面色灰白，发绀、大汗、烦躁，同时频繁咳嗽，咳粉红色泡沫样痰，双肺可闻及湿啰音。常规治疗方法:吸氧、强心、利尿、吗啡、抗感染治疗，在此基础上，使用血管扩张剂持续静脉滴注，每10 min监测呼吸、血压、心率，据此调整静脉滴注速度，直至心力衰竭缓解。心力衰竭缓解判断标准:呼吸困难消失、呼吸频率减少10次/min以上、肺部啰音明显减少或消失，心率下降20次/min以上和/或降至100次/min以下，患者安静、大汗终止，机械通气者有效撤机，心功能改善Ⅱ级以上。未达上述标准或撤机后48 h内需行机械通气或各种原因死亡等为无效［7］。

2.2 疏血通注射液相关急性左心衰竭可能的机制探讨 疏血通注射液是由水蛭、地龙两种虫类中药精制而成，其有效成分主要为水蛭素样物质、蚓激酶样物质等多种抗血栓物质。据文献报道，在疏血通注射液制备过程中，采用不同分子的滤柱进行分级过滤，除去了容易引起过敏反应的大分子物质，保留了具有生理活性的多糖、小分子多肽、氨基酸等成分，保证了疏血通注射液中大于5 800相对分子质量的物质少于1%［8］。采用各种色谱技术、电泳技术、生物技术等分离手段，利用质谱、核磁等鉴定方法，分离、鉴定出疏血通注射液中3类共34种单体化合物，并明确单体化合物含量总和已超过总固量的80%。剩余约不到20%的未知成分，通过消化和酶切等技术手段，已基本确定为寡糖、寡肽、寡糖肽或其他片段。

目前疏血通注射液相关急性左心衰竭的作用机制尚不明确。但笔者认为，疏血通注射液中留存的致敏物质有可能是引发急性左心衰竭的重要原因。从疏血通注射液制备工艺可知，疏血通注射液中大于5 800相对分子质量的物质少于 1%［8］，但是这1%高分子物质与部分多肽物质不排除成为致敏源的可能。郭新峰等［9］通过计算机检索国内外医学期刊数据库，纳入88篇涉及疏血通注射液不良反应报道的文献，其中临床研究65篇，个案报告20篇，不良反应监测或分析报道3篇;报道不良反应174例;疏血通注射液不良反应以过敏反应为主，其中过敏性休克6例，全身过敏反应9例。其过敏反应可分为速发型和迟发型。速发型过敏反应由血清免疫球蛋白E(IgE)介导，一般发生在几秒到几十分钟内，并且与个体差异、血源遗传有关。有可能是疏血通注射液的致敏物质与肥大细胞和嗜碱细胞表面的IgE的Fab段结合，发生FcεRI桥联，从而发生蛋白激酶激活、磷酯酰肌醇水解、Ca2+流动，细胞脱颗粒，递质释放，并分泌一些细胞因子和表达黏附分子，其中组胺、前列腺素D2、血小板活化因子等可使毛细血管扩张、通透性增强，在肺循环表现为肺气肿、肺动脉楔压增高，引起左心衰竭，第一心音亢进、心动过速及呼吸困难、咯血。另外，此药致敏成分也有可能导致心肌细胞发生凋亡而诱发急性左心衰竭［10-11］。一般来说，中药注射剂在人体首次用药多不发生过敏反应，因为其从接受抗原到抗体形成需要一定潜伏期。当人体抗体充分形成后，再次用药会迅速发生过敏反应。药物的致敏性会终身存在，重复用药时会再次发生过敏反应［12］，即表现为迟发型过敏反应。

笔者认为，急性左心衰竭有可能是药物过敏反应病情恶化的又一临床表现形式。姜俊杰等［13］对2009年1月—2012年12月国家药品不良反应监测中心疏血通注射液的SRS数据进行研究，结果表明，寒战为可能的预警信号，提示临床上使用疏血通注射液时，对于老年人、儿童、肝肾功能低下患者等较易发生不良反应的特殊人群，需注意预防发生全身性过敏反应，特别是寒战，其风险有继续增加的趋势。

2.3 因果关系分析 文中列举的4例急性左心衰竭患者，在用药和时间上均存在合理的时间关系。患者1是在疏血通注射液静脉滴注完毕后很短的时间发生了急性左心衰竭，用药过程中有胸闷的症状，次日未再继续使用;患者2发生在用药的第11天，刚开始表现为寒战，45 min后出现急性左心衰竭症状，给予停药处理，未继续使用;患者3发生在用药的第2天，停药及急救处理后好转;患者4发生在用药后第7天，当天未考虑用药因素，未停用疏血通注射液，第8天使用后再次发生急性左心衰竭，才考虑停止疏血通注射液的使用。查阅文献资料，未见疏血通注射液引发急性左心衰竭的报道。按照Naranjo计分推算法［14］对患者进行因果评价，本文4例均为可能。

2.4 引发急性左心衰竭的特点

2.4.1 老年患者 本文4例患者均为年龄＞65岁老年人，年龄分别为84岁、79岁、69岁和76岁。

2.4.2 基础疾病复杂［15］本文4例老年患者均合并多种疾病，且有多年的较重基础疾病史，患者1是脑梗死患者，高血压病史10年余;患者2前列腺癌5余年，合并心肌梗死等心脏疾病;患者3入院时有糖尿病足，并有高血压、肺部感染症状;患者4多年脑梗死病史，有高血压、糖尿病及肺部感染。

2.4.3 用药至发病时间的差异性 本文4例使用疏血通注射液至发生急性左心衰竭的时间有所不同，患者1用药1 d;患者2用药11 d;患者3用药2 d;患者4用药8 d。停药及急救处理后，病情均较前好转。

2.4.4 忽视相关症状 患者1用药时出现胸闷未及时处理;患者2用药前心肌酶及肌钙蛋白水平异常升高;患者4用药前双侧胫前皮肤、右膝部皮肤可见片状“苔藓化”样皮疹。3患者和患者4用药前均有肺部感染症状。

2.4.5 按照说明书用药 按照疏血通注射液说明书使用要求，4例患者的用药剂量、配伍溶媒、用药时间及滴速均符合规定。

3 结语

本文所报道的疏血通注射液诱发急性左心衰竭在说明书及文献中未见记载。推测其发生机制可能与过敏反应有关。急性左心衰竭有可能是药物过敏反应病情恶化新的临床表现形式。故临床在使用疏血通注射液时，应详细询问患者病史、家族史，是否为过敏体质，包括有无药物过敏史、食物过敏史及过敏性疾病史等。过敏体质、老年人、儿童、肝肾功能低下患者最好谨慎使用。用药前，医护人员要向患者详细交代药物作用、不良反应和注意事项。同时密切观察患者反应，做好抢救的准备工作。一旦发生药物不良反应，立即停止使用该药物，同时采取相应的抢救措施，严密观察生命体征，避免发生严重药害事件。

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