胰血糖素样肽1通过抑制内质网应激改善肥胖小鼠的血管内皮功能

刘利梅，刘　建，黄　聿(北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京0087;香港中文大学生物医学学院，中国香港999077)

胰血糖素样肽1通过抑制内质网应激改善肥胖小鼠的血管内皮功能

刘利梅1△，刘建2，黄聿2
(1北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京100871;2香港中文大学生物医学学院，中国香港999077)

目的:胰高血糖素样肽1(GLP-1)在心血管系统发挥重要作用，本实验着重研究二肽酶4抑制剂sitagliptin是否通过增加GLP-1、抑制内质网应激而改善肥胖小鼠的血管内皮功能。方法:高脂饮食喂饲C57BL/6小鼠4个月诱导肥胖，在第4个月给予sitagliptin灌胃。利用微血管测定技术观察离体主动脉环对乙酰胆碱的累积舒张反应;采用Western blot检测相关靶蛋白的表达及磷酸化;应用激光共聚焦显微镜检测氧自由基(ROS)和一氧化氮(NO)的含量。结果:肥胖小鼠主动脉中GLP-1受体表达降低，CREB表达及磷酸化水平减少，而sitagliptin通过增加内源性GLP-1恢复CREB表达和磷酸化、上调GLP-1受体;肥胖小鼠主动脉内皮依赖性舒张减弱、UCP2表达及AMPK和eNOS磷酸化下降、内质网应激相关蛋白ATF3、ATF6和XBP1的表达及eIF2α磷酸化增加; ROS水平增多、NO生成减少; GLP-1使这些现象得到反转。结论:本研究揭示GLP-1通过CREB反馈调节GLP-1受体表达后，通过激活UCP2/AMPK抑制内质网应激，恢复eNOS活性，进而改善内皮细胞功能。

△E-mail: limei_liu@163.com