阿尔茨海默病诊断与治疗策略

阿尔茨海默病诊断与治疗策略

张营丽唐伟1王威2

(遵义医学院，贵州遵义116021)

关键词〔〕阿尔茨海默病(AD);神经保护性治疗；抗氧化剂

中图分类号〔〕R743〔

基金项目：辽宁省科学技术计划项目(2011010321-401)

通讯作者：王威(1979-)，女，博士，副教授,主要从事老年性痴呆康复研究。

1大连大学附属新华医院神经内科

2大连大学附属中山医院康复科

第一作者：张营丽(1987-)，女，硕士，医师，主要从事老年性痴呆研究。

研究表明〔1〕，全世界超过7 000万人患有不同程度痴呆,其中阿尔茨海默病(AD)超过50%。每年在痴呆防治上的费用达到了3 150亿美元〔2〕。本文就近年来AD临床诊断及治疗进展进行综述。

1诊断

1.1生物标记物诊断AD患者在记忆和思维减退等症状出现前的数十年里，脑中已产生可测量的病理变化〔3〕。目前，生物标记物的研究有助于对AD早期甚至患病前进行筛查，并在疾病期做出正确诊断的一个重要突破点，近10余年来国内外研究也集中于此〔4〕。生物标志物的研究着重观察脑脊液(CSF)的变化，研究表明，对AD、轻度认知功能损害(MCI)和老年对照人群中的CSF进行随访，随访结果比较后对诊断AD具有稳定的筛查和预测作用〔5〕。CSF中β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白是研究最多、最成熟的生物标记物〔6〕,尤其是Aβ1-42与tau蛋白的联合应用对于AD的早期诊断更有意义〔7〕。另外β位点淀粉样蛋白前体裂解酶Ⅰ、Aβ寡聚体、血浆中Aβ及Aβ抗体、尿液中AD相关的神经丝蛋白(AD7c-NTP)等新一批的生物标记物也取得了很大的成果〔8〕，同时xMAP 质谱法、蛋白组学等新型技术在生物标记物中的应用必将进一步推动和完善AD 体液生物标志物的研究〔9〕。

1.2影像学检查通过影像学的随访监测，可观察到AD发展的全程，为AD病理、解剖和临床之间的联系提供了可靠证据，为其诊断提供影像学依据〔10〕。主要影像学辅助检查方法包括〔11〕磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)、氢离子磁共振波谱(1H-MRS)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。MRI是首选影像检查方法〔12〕，既可以结构成像又可以功能成像,通过线性测量与体积测量的研究方法对AD进行诊断。MRI结果显示,从认知功能正常到认知功能障碍，再进展到临床诊断AD，脑室体积在不断扩大，海马和内嗅区皮质在不断萎缩〔13〕。此结果是预测MCI进展到AD的指标，其准确性为60%～70%〔14〕,内嗅区皮质萎缩较海马先出现，是更敏感的AD早期预测指标。2011年5月AD协会发表的AD新诊断标准也指出MRI脑组织萎缩对AD的诊断有重要的临床价值〔15〕。

PET是一种先进的功能显像技术,通过反映葡萄糖代谢的显像剂(18F-FDG),利用独特的复合成像技术，显示出AD病灶的分布及葡萄糖代谢变化，直接反映AD病变的特定部位及其此部位的代谢特征，较好地达到对AD诊断与鉴别诊断的目的〔16〕。PET对AD的诊断包括定性和定量两方面，比临床诊断方法(包括血液学检查、反复神经心理学测试、脑电图和MRI显像)提前2.5年检出AD，其诊断AD的灵敏度和特异度均可达到93%〔17〕。因此运用PET技术可进一步提高AD早期诊断的准确度〔18〕。但PET检查价格昂贵，临床上与MRI检查比较，并不具备更多的优势，临床难以常规开展。

SPECT是一种较成熟的核素成像技术,根据脑血流灌注的改变,反映脑血流灌注、能量代谢、神经受体等功能变化，可鉴别AD与其他类型痴呆〔19〕。研究证实，AD疾病快速进展者呈现顶颞叶和额叶广泛区域血流量减低，而缓慢进展者呈现半球小片散在的低灌注〔20〕,MCI患者呈现扣带回的中部及后部低灌注〔21〕。而这些变化常反映疾病早期的病理生理异常，这对脑部病变的早期诊断、预后和疗效观察具有非常重要的意义。

1.3基因诊断目前，AD相关基因的遗传学检测在实验室和临床均有展开，并有可信度较高的专用仪器支持〔22〕。研究表明，遗传和环境因素共同决定了AD的发病，单独的某个基因既不具备充分的特异性，亦不具备敏感性，对AD患者的预测与诊断不准确。最近2个大型国际基因组研究表明〔23〕，组合的基因标记物能更准确地预测个体AD易感性，如载脂蛋白E4基因、丛生蛋白基因、磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白基因和补体成分3b/4b受体l基因均参与了大脑Aβ清除，组合后诊断AD准确性明显提高。随着人类基因组计划的快速发展，在不久将来会很好地指导AD的预防、诊断与治疗。

2治疗

目前对AD治疗的主要方法是药物治疗,治疗原则为治疗AD的基本症状,减缓AD进展速度,延缓AD的发生。在临床上常用的药物有:

2.1针对Aβ的相关药物

2.1.1抑制Aβ生成通过对Aβ代谢通路中的药物研究发现 α、β、γ分泌酶抑制剂、Aβ聚合酶抑制等可减少Aβ的生成,抑制Aβ聚集,干预AD的发病进程，其中,β分泌酶抑制剂为治疗AD的理想作用靶点〔24〕。这些药仅对某些病程的部分症状有所改善,在全面有效改善AD患者的临床症状上尚没有很好的疗效〔25〕。

2.1.2免疫治疗免疫治疗分为主动免疫和被动免疫，主动免疫疫苗是一种淀粉样蛋白结构合成剂，注入人体后可产生抗Aβ抗体，该抗体可以与Aβ结合后被排出体外，从而达到抑制Aβ聚集及沉积的作用。但是临床实验发现主动免疫的治疗AD的疗效并不显著，且副作用较大，在临床上没有被推广使用。被动免疫人工合成的抗体，注入体内后直接对淀粉样斑块核心进行治疗，抑制Aβ聚集并将Aβ排出体外，其动物实验正在进行中,终有一天基因疫苗用于临床成为可能。

2.1.3胰岛素胰岛素是一种多功能的生物活性物质，其作用为支持神经元存活，控制凋亡级联反应，调节学习和记忆功能等。研究发现胰岛素抵抗可导致胰岛素生物素效能下降，使APP异常裂解增多，Aβ生成增加，导致AD的发生。研究发现胰岛素增敏剂罗格列酮可以减轻胰岛素抵抗状态，减少脑内Aβ含量，从而改善AD患者认知能力。临床上还有静脉或脑室内注射胰岛素的方法来改善AD患者的症状。

2.1.4金属离子的应用研究发现锌、铜、铁、钙(Ca2+)等可能与AD相关。锌可使可溶性的Aβ沉积转变成不溶性的Aβ沉积，调节Aβ沉积。Cu2+和Fe3+能促成一定程度的Aβ沉积。钙离子拮抗剂可以抑制Ca2+的超载来达到对神经细胞的保护作用。目前临床应用较多的药物有尼莫地平、氟桂利嗪、维拉帕米等。其中尼莫地平应用最多，其特点为易通过血脑屏障、对中枢神经系统具有直接保护作用。

2.2胆碱能系统药物乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是治疗AD的一线药物。欧洲神经科学学会联盟(EFNS)指南(2010年版)〔26〕、美国神经病学研究院(ANN)质量标准委员会制定的痴呆诊疗规范报告〔27〕中均推荐AChEI为轻、中度AD治疗的首选药物。目前，被美国食品药品监督管理局(FDA)批准药物有他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。他克林是最早用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂，但由于其副作用较大，临床上很少使用。多奈哌齐是目前全世界应用最广泛的AChEI。对中枢神经系统的AchE具有更高的选择性,能显著提高中枢神经系统,特别是大脑皮质和基底节神经突触中乙酰胆碱浓度,从而改善认知功能〔28〕。加兰他敏和卡巴拉对改善轻中度AD患者的认知功能、日常活动和行为有显著疗效。其中，多奈哌齐和加兰他敏是AChEI中首选药物，此外，卡巴拉汀和石杉碱甲也是AChEI的常用药。米拉美林、占诺美林和沙可美丽是目前最常用的乙酰胆碱受体激动剂，其作用机制为促进神经元生长，对神经元具有营养和保护作用，对AD患者的认知功能和动作行为有明显的改善。

2.3神经保护性治疗

2.3.1抗炎症治疗流行病学研究及体内外实验证实,非类固醇抗炎药物(NSAIDs)能够降低AD的发病风险，减轻AD症状。常用药物有阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等，有关报道显示:大剂量阿司匹林能显著降低AD发病率，对认知功能有很好的改善。布洛芬投入临床应用的时间比较早，临床观察相对安全，其具有较好的治疗AD的前景。

2.3.2抗氧化剂在AD发病过程中，氧化应激与自由基毒性起着重要作用。抗氧化剂可清除体内的自由基或防止自由基生成，具有保护神经元和延缓AD病程进展的作用。目前常用的抗氧化剂有维生素E、C、褪黑素和司来吉林等，相关报道显示，每天联合使用维生素E和C可以降低AD的发病率，疗效优于单独使用〔29〕。褪黑素具有抗氧化、抗衰老、抗细胞凋亡、抗神经毒性等作用，可抑制Aβ形成和沉积,能够改善AD患者的认知功能。司来吉林能够抑制脑内儿茶酚胺的降解、减少线粒体自由基的生成，从而延缓AD的进展。

2.3.3Tau蛋白去磷酸化治疗Tau蛋白具有组装和维持微管结构的功能，当发生高度磷酸化时，Tau蛋白失去对稳定微管的束缚，导致微管分解，促进神经纤维退化，发生AD。Tau蛋白高度磷酸化是多种蛋白激酶的催化作用，其中最重要的激酶是Tau-蛋白磷酸化糖原合成激酶(GSK)-3β，抑制此酶可以防止Tau蛋白异常磷酸化，缓解AD的病情。

2.3.4神经生长因子(NGF)NGF对神经元的存活、分化、生长发育等功能起调控作用,可阻碍Aβ的沉积、促进神经细胞分化发育和诱导异常神经细胞凋亡,改善AD患者的认知能力.但NGF不易通过血脑屏障，限制了其在临床上的应用，一种新型植入剂解决了此问题，为NGF应用开辟了新的途径〔30〕。

2.4干细胞治疗干细胞是近年来整个生命科学领域的研究热点。在特定条件下，干细胞可以增殖并定向分化成不同的功能细胞,因此对各个组织器官的更新及损伤修复起着非常重要的作用。干细胞及其制剂的研究为恢复大脑功能提供了广阔的治疗前景。目前多限于动物模型的实验研究，真正用于人的临床治疗，仍然存在很多难题。随着人们对干细胞生物学和AD机制的深入研究，干细胞替代治疗取得很好的疗效。

2.5其他治疗方法对于治疗AD这种多因素疾病而言,多种药物联合使用应当是合理而有效的选择。联合用药可以对疾病的多种致病途径实现同时干预,并较低剂量达到治疗作用〔31〕。 随着多数药物临床试验的失败，AD非药物治疗显得尤为重要〔32〕。多位学者开展了3R疗法对老年痴呆的研究,Vidovich等〔33〕认为，再刺激等行为治疗可以改善患者的认知功能障碍。3R疗法的关键在于学习、反复练习、不断强化，将训练融入患者的日常生活，是一种新的康复训练方法，使患者更好地回归家庭与社会,具有重要的社会价值〔34〕。

3参考文献

1Lee TS,Krishnan KR.Alzheimer’s disease-the inexorable epidemic〔J〕.Ann Accad Med Singapore,2010;39(7)：505-2.

2Guekht AB,Moessler H,Novak PH,etal.Cerebrolysin in vascular dementia：improvement of clinical outcome in a randomized,double-blind,placebo-controlled multicenter trial〔J〕.J Stroke Cerebrovas Dis, 2011;20(4):310-8.

3Riemann EM，McKhann GM，Albert MS，etal.Clinical impact of updated di-agnostic and research criteria for Alzheimer's disease〔J〕.J Clin Psychiatry，2011；72(12)：e37.

4Morris JC，Seiko DJ.Recommendations for the incorporation of biomarkers into Alzheimer clinical trials：an overview〔J〕.Neurobiol Aging，2011；32 Suppl l：S1-3.

5Mattson N，Rosen E，Hansson O，etal.Age and diagnostic performance of A1zheimer disease CSF biomarkers〔J〕.Neurology，2012；78(7):468-76.

6Gus taw-Rothenberg KA,Siedlak SL,Bonda DJ,etal.Dissociated amyloid-beta antibody levels as a serum biomarker for the progression of Alzheimer's disease：a population-based study〔J〕.Exp Gerontol,2010；45(1):47-52.

7魏艳，谢兆宏，许继平，等.阿尔茨海默病生物学标记物的研究进展〔J〕.中国老年学杂志，2012;32(15):3332-4.

8李妹，邱玲.阿尔茨海默病患者体液生物标志物的研究进展〔J〕.国际检验医学杂志，2012；33(9):1092-5.

9Shoji M.Biomarkers of the Dementia〔J〕.Alzheimer Dis,2011；2011(56):4321.

10王丽娟,赵洁浩.重视阿尔茨海默病生物和影响标记物的诊断价值〔J〕.中华老年心脑血管病杂志,2010;12(6):481-3.

11龚佳剑,刘玉婷.阿尔茨海默病早期诊断研究及其热点可视化分析1992-2011〔J〕.首都医科大学学报,2012;33(4):523-9.

12刘学源，方珉.阿尔茨海默病的神经影像学研究〔J〕.老年医学与保健,2012；18(2):73-5.

13Jack CR Jr，Lowe VJ，Weygand SD，etal.Serial PIB and MRI in normal，mild cognitive impairment and Alzheimer disease：implications for sequence of pathological events in Alzheimer’s disease〔J〕.Brain，2009；132：1355-65.

14Fleisher AS，Sun S，Taylor C，etal.Volumetric MRI vs.clinical predictors of Alzheimer disease in mild cognitive impairment〔J〕.Neurology，2008；70：191-9.

15Hyman BT,Phelps CH,Beach TG,etal.National Institute on Aging-Alzheimer Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer disease〔J〕.Alzheimer Dement，2012；8：1-13.

16单守勤，姜涛,王倩，等.PET显像技术在阿尔茨海默病早期诊断中的应用进展〔J〕.实用医药杂志，2012;29(4)：367-9.

17Herbolz K.PET studies in dementia〔J〕.Ann Nucl Med,2003；17(2):79-89.

18韦柠琳，郑金鸥.阿尔茨海默病的诊断进展〔J〕.中国老年学杂志，2011;31(8)：1489-91.

19Hanyu H,Shimizu S,Hirao K,etal.Differentiation of dementia with Lowy bodies from Alzheimer’s disease using mini-mental state examination and brain perfusion SPECT〔J〕.J Neural Sci,2006；250(1-2):97-102.

20Hanyu H,Sato T,Hirao K,etal.The progression of cognitive deterioration and regional cerebral blood flow patterns in Alzheimer’s disease：a longitudinal SPECT study〔J〕.J Neural Sci,2010；290:96-101.

21Alegret M,Vinyes-Junque G,Boada M,etal.Brain perfusion correlates of vis-uoperceptual deficits in mild cognitive impairment and mild Alzheimer’s disease〔J〕.J Alzheimer Dis,2010；21:557-67.

22Tirawanchai N，Somkasetrin A，Avirutakarn C，etal.Determination of the Apo E genotype using Light Cycler Apo E mutation detection kit〔J〕.J Med Assoc Thai，2009；92(Suppl5)：81-7.

23Visser PJ，Verhey F，Knoll DL，etal.Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer’s disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study：a prospective cohort study〔J〕.Lancet Neural，2009；8：619-27.

24Grill JD,Cummings JL.Current therapeutic targets for the treatment of Alzheimer’s disease〔J〕.Expert Rev Neurother,2010；10(5):711-28.

25陈生弟,邓钰蕾.阿尔茨海默病诊治中的若干热点及挑战〔J〕.老年医学与保健，2012;18(2):65-7.

26Hart J,Brien OJT,Gainotti G,etal.EFNS guidelines for the diagnosis of Alzh-eimer′ s disease〔J〕.Eur J Neurol,2010;17(10):1236-48.

27Doody RS,Stevens JC,Beck C,etal.Practice parameter：management of dementia(an evidence-based review)Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology〔J〕.Neurology,2011；56:1154-66.

28曲萌，肖军.阿尔茨海默病早期诊断和干预的研究进展〔J〕.中华临床医师杂志;2012；6(2):142-5.

29Landmark K.Could intake of vitamins C and E inhibit development of Alzheim-er dementia〔J〕.Tidsskr Nor Laegeforen,2006；126(2):159-61.

30范鸣.NsGene 公司发明出治疗阿尔茨海默病的NGF分泌型胶囊化细胞植入剂〔J〕.药学进展，2009;33(3):114.

31Bassett SS,Yousem DM,Cristinzio C,etal.Familial risk for Alzheimer’s disease alters fMRI activation patterns〔J〕.Brain,2010；129(1):1229-39.

32Hull M,Wernher I.Psychosocial interventions and caregiver support〔J〕.Nervenarzt,2010；81：823-6.

33Vidovich MR,Shaw J,Flicker L，etal.Cognitive activity for the treatment of older adults with mild Alzheimer’s disease(AD)PACE AD；Study protocol for a randomised controlled trial〔J〕.Trials，2011；12：47.

34何丽婵，何锐，邓婉清，等.阿尔茨海默病患者应用3R疗法延缓认知功能减退的研究〔J〕.中国医药，2012;7(6):236-8.

〔2013-06-21修回〕

(编辑赵慧玲/张慧)