食管癌患者放疗前后血清VEGF水平变化及临床意义

王　伟　刘建波　李会荣　刘明博　李白羽　王跃伟(河南省人民医院　郑州大学人民医院放疗科，河南　郑州　450003)

食管癌患者放疗前后血清VEGF水平变化及临床意义

王伟刘建波李会荣刘明博李白羽王跃伟
(河南省人民医院郑州大学人民医院放疗科，河南郑州450003)

〔摘要〕目的探讨食管癌患者放疗前后血清血管内皮生长因子(VEGF)水平变化及临床意义。方法选取2009年1月至2011年1月该院收治的89例行放射治疗的食管癌患者和50例体检健康者(健康对照组)，比较患者放疗前后以及不同TNM分期患者的VEGF水平与健康对照组的差异，分析放疗疗效和复发情况与血清VEGF水平的关系。结果患者放疗前、放疗中以及放疗后的血清VEGF水平均明显高于健康对照组(P＜0.05) ;放疗中和放疗后血清VEGF水平均明显低于放疗前(P＜0.05) ; T3～T4期、N1期、N2期、M0期和M1期患者VEGF水平均明显高于健康对照组(P＜0.05) ;放疗后血清VEGF水平升高组患者的放疗有效率明显低于降低组(P＜0.05) ;复发患者和未复发患者放疗后血清VEGF水平均低于同组放疗前，未复发患者放疗后血清VEGF水平低于复发患者(P＜0.05)。结论血清VEGF水平与食管癌病情以及预后密切相关，监测放疗前后的血清VEGF水平有利于预测食管癌放疗效果及预后情况，值得临床推广应用。

〔关键词〕食管癌;放疗;血管内皮生长因子

第一作者:王伟(1977-)，男，主治医师，主要从事肿瘤放射治疗的研究。

食管癌的发生和发展机制尚不完全明确。最新的研究发现血管内皮生长因子(VEGF)的表达与食管癌的血管浸润、淋巴结转移有着密切的联系〔1〕。放射治疗是食管癌治疗的主要手段之一，但放疗疗效尚不令人满意。有相关研究表明食管癌患者血清中VEGF的水平与放疗疗效有一定联系〔2〕。本文旨在探讨食管癌患者放疗前后血清VEGF水平变化及临床意义。

1　资料与方法

1.1一般资料选取我院2009年1月至2011年1月收治的89例经病理学确诊的食管癌患者，其中男68例，女21例，年龄54～85〔平均(67.3±10.3)〕岁，病理学类型分为鳞癌84例，腺癌3例，小细胞癌2例;按TNM分期分为T1～T2期32例，T3～ T4期57例，N0期29例，N1期55例，N2期5例，M0期70例，M1期19例。选取同期在我院进行体检的健康人群50例作为健康对照组，其中男38例，女12例，年龄53～87〔平均(66.3± 9.7)〕岁，两组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2方法放疗方法:所有患者均采用CT机模拟定位，并给予三维适形放疗。根据患者的影像学以及食管镜检查结果来确定肿瘤体积，肿瘤体积包括管壁增厚的体积和短径≥1 cm的淋巴结，临床靶体积为所确定的肿瘤体积前后外延约0.6～0.8 cm，上下伸展2.5～3.0 cm以及相应的淋巴引流区，计划靶体积为在临床靶体积的基础上外放0.5 cm。所有患者采用6 MV X射线，放疗5次/w，剂量1.8～2.0 Gy/次，每位患者的总剂量为59.5～65.0 Gy。

VEGF的检测:分别抽取健康人群静脉血2 ml，并于放疗1 w前、放疗3 w左右以及放疗结束后1 w抽取食管癌患者的静脉血2 ml，在4℃条件下混匀静脉血，以3 000 r/min离心10 min，分离出血清并存储于－80℃以备检测。VEGF的检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法，具体步骤按说明书操作，VEGF检测试剂盒为深圳晶美公司生产。酶标仪为BIORAD公司生产的型号为MOD-EI 550酶标仪，所有样本均采用双盲法，每个样本检测3次，取平均值。在450 nm处读取吸光度值(A)，并按标准曲线换算成VEGF含量。

1.3疗效以及复发评定疗效评定〔3〕:放疗第4周以及放疗结束后复查食管X射线，根据国际抗癌联盟制定的疗效评定标准以及食管X射线片评定放疗效果。将疗效分为4个等级，完全缓解:患者经放疗后肿瘤组织完全消失，食管黏膜基本恢复正常，食管X射线显示钡剂通过顺利，管腔狭窄明显改善;部分缓解:患者经放疗后肿瘤组织体积减小50％以上，食管黏膜未见明显扭曲和溃疡，钡剂通过较为顺利，边缘欠光滑或可见明显狭窄;疾病稳定:患者经放疗后肿瘤组织体积减小＜50％，溃疡缩小，病变食管黏膜扭曲改善;疾病进展:患者经放疗后肿瘤组织体积未见减小，X线造影可见明显充盈缺损或狭窄加重溃疡为改善或加重。其中有效率= (完全缓解+部分缓解) /总例数×100％。复发评定:放疗1年后，对所有患者进行随访，复查食管X线，并经病理学检查以确定是否出现复发。

1.4统计学方法应用SPSS13.0统计学分析软件对数据的组间比较进行分析，数据用±s表示。

2　结果

2.1放疗前后食管癌患者血清VEGF水平变化情况健康对照组血清VEGF水平为(90.7±33.2) ng/L，患者放疗前为(138.4±50.4) ng/L，放疗中水平为(116.2±39.2) ng/L，放疗后水平为(103.4±28.7) ng/L，放疗前、放疗中以及放疗后的血清VEGF水平均明显高于健康对照组(P＜0.05)，放疗中和放疗后的血清VEGF水平亦明显低于放疗前(P＜0.05)。

2.2不同TNM分期食管癌患者放疗前血清VEGF水平分析T3～T4期患者放疗前血清VEGF水平为(142.6±56.7) ng/L，明显高于健康对照组的(90.7±33.2) ng/L(P＜0.05) ; N1期和N2期患者放疗前分别为(139.1±59.1) ng/L和(170.3±98.2) ng/L，均高于健康对照组患者(P＜0.05) ; M0期和M1期患者放疗前分别为(140.7±58.8) ng/L和(125.3±45.9) ng/L，均高于健康对照组患者(P＜0.05)。

2.3放疗后不同的血清VEGF水平的患者放疗有效率比较本研究89例患者放疗结束后有27例患者的血清VEGF水平高于放疗前，有62例患者的血清VEGF水平低于放疗前。降低组的放疗有效率(90.3％，完全缓解34例，部分缓解22例，疾病稳定4例，疾病进展2例)明显高于升高组(55.6％，完全缓解5例，部分缓解10例，疾病稳定8例，疾病进展4例) (P＜0.05)。

2.4不同放疗疗效组患者放疗前后血清VEGF水平比较本研究89例行放疗治疗的患者中有71例患者放疗有效，18例无效。两组患者放疗前血清VEGF水平〔有效组(142.2± 51.1) ng/L，无效组(128.4±40.1) ng/L〕比较无统计学意义(P＞0.05)，放疗后血清VEGF水平〔有效组(100.5±21.2) ng/L，无效组(107.2±21.3) ng/L〕明显低于同组放疗前(P＜0.05)。

2.5食管癌复发组与未复发组患者血清VEGF水平比较放疗结束1年后随访发现13例患者发生复发，76例未复发。两组患者放疗后血清VEGF水平〔复发组(12.5±27.6) ng/L，未复发组(100.7±21.2) ng/L〕均低于同组放疗前〔(148.3± 58.2) ng/L，(132.4±43.9) ng/L〕，未复发组放疗后血清VEGF水平低于复发组放疗后(P＜0.05)。

3　讨论

在机体内，VEGF在可维持正常血管密度和基本的渗透功能，以利于营养物质的运输。研究表明VEGF可在包括食管黏膜细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞、血管内皮细胞等多种细胞中表达。在健康人体中VEGF的表达水平较低，而在肿瘤组织中呈现高表达趋势，免疫组化染色发现食管癌肿瘤组织中的VEGF的表达阳性率为31％～74％〔4〕。VEGF基因的表达受多种因素的调节，缺氧条件可诱导VEGF的表达。肿瘤组织的高表达机制可能是当肿瘤组织增大时，肿瘤组织的持续增殖，导致肿瘤组织的内部细胞呈现缺氧状态，从而诱导细胞内的VEGF受体高表达，同时通过一些生长因子诱导VEGF的表达〔5〕。

本研究结果的可能原因是血清中的高浓度VEGF是由食管癌肿瘤组织所产生，随着放疗的进行，肿瘤负荷降低，产生的VEGF也相应减少〔6〕。本研究还表明VEGF的表达水平与食管癌肿瘤组织的活跃程度和侵袭性有关，而于VEGF又能够促使肿瘤组织的增大，从而促进食管癌的透壁外侵和淋巴结转移〔7〕。

本研究结果表明放疗后血清VEGF水平升高组患者对放疗抗拒，放疗不敏感，而降低组的患者疗效较好，对放疗敏感，其具体机制尚不完全清楚，还有待进一步深入研究〔8〕。最新的研究还表明高血清VEGF水平的食管癌患者的3年期生存率明显降低〔9〕。相关研究发现放疗后血清VEGF升高的患者复发可能性较大，在临床治疗中需要对此类患者给予高强度放射治疗〔10〕。有学者认为血清VEGF检测比已知的肿瘤标志物对食管癌的诊断及预后具有更强的意义，可以成为一个预测放疗敏感性有用的标志物〔11〕。

4　参考文献

1郭占文，拱玉华，薛文成，等.恶性肿瘤病人血清血管内皮生长因子的检测及临床意义〔J〕．上海医学检验杂志，2000; 16(2) : 294-5.

2 Stephans KL，Djemil T，Diaconu C，et al.Esophageal dose tolerance to hypofractionated stereotactic body radiation therapy: risk factors for late toxicity〔J〕．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014; 90(1) : 197-202．

3王修身，刘孟忠，张昌卿，等.食管癌患者治疗前血清VEGF表达的临床意义〔J〕．中华肿瘤防治杂志，2006; 13(17) : 1313-6.

4 Omoto I，Matsumoto M，Okumura H，et al.Expression of vascular endothelial growth factor-C and vascular endothelial growth factor receptor-3 in esophageal squamous cell carcinoma〔J〕．Oncol Lett，2014; 7(4) : 1027-32.

5于静萍，孙苏平，孙志强，等.沙利度胺对食管癌TEl细胞DNA合成抑制作用和辐射敏感性的影响〔J〕．中华放射医学与防护杂志，2010; 30(3) : 270-3.

6 Cheng JC，Graber MS，Hsu FM，et al.High serum levels of vascular endothelial growth factor-A and transforming growth factor-β1 before neoadjuvant chemoradiotherapy predict poor outcomes in patients with esophagealsquamous cell carcinoma receiving combined modality therapy〔J〕．Ann Surg Oncol，2014; 21(7) : 2361-8.

7鲁建军，马俊，缪蓉，等．血管内皮生长因子D在食管鳞癌组织中的表达及其临床意义〔J〕．中华胃肠外科杂志，2013; 16(12) : 1191-4．

8 Peng J，Shao N，Peng H，et al.Prognostic significance of vascular endothelial growth factor expression in esophageal carcinoma: a meta-analysis 〔J〕．J Buon，2013; 18(2) : 398-406.

9孙军.鼻咽癌患者放疗前后血清IGF-11、CEA和VEGF检测的临床意义〔J〕．放射免疫学杂志，2012; 25(5) : 505-6.

11 Wu ZY，Chen T，Zhao Q，et al.Altered expression of endogenous soluble vascular endothelial growth factor receptor-2 is involved in the progression of esophageal squamous cell carcinoma〔J〕．J Histochem Cytochem，2013; 61(5) : 340-7.

〔2014-11-12修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)

通讯作者:王跃伟(1958-)，女，副主任医师，主要从事肿瘤放射治疗的研究。

〔中图分类号〕R73

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015) 16-4574-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.16.070