晚发型无乳链球菌脑膜炎的临床特征及治疗策略

张胜，罗序峰，周涛，付四毛，朱建萍

晚发型无乳链球菌脑膜炎的临床特征及治疗策略

张胜，罗序峰，周涛，付四毛，朱建萍

无乳链球菌是婴儿期化脓性脑膜炎最为常见的致病菌之一，近年来，无乳链球菌脑膜炎发病率呈上升趋势。本研究回顾性分析6例无乳链球菌脑膜炎患儿临床资料，探讨无乳链球菌脑膜炎的临床特点及治疗策略。患儿临床表现为发热、惊厥、反应低下、前囟紧张或膨隆及呼吸不规则，部分患儿伴有硬膜下积液、脑出血、肝功能损害、低钠血症并发症。经药敏试验和脑脊液检查结果确定抗生素治疗方案。治疗4～6周6例患儿中治愈1例、好转4例、因感染性休克放弃治疗死亡1例。

脑膜炎，细菌性;无乳链球菌;临床特征;治疗

张胜，罗序峰，周涛，等．晚发型无乳链球菌脑膜炎的临床特征及治疗策略［J］．中国全科医学，2015，18 (29):3633－3635．［www.chinagp.net］

Zhang S，Luo XF，Zhou T，et al．Clinical features and therapeutic strategies of late－onset streptococcus agalactiae meningitis［J］．Chinese General Practice，2015，18(29):3633－3635．

无乳链球菌是婴儿期化脓性脑膜炎最为常见的致病菌之一，既往认为无乳链球菌脑膜炎预后好，极少发生神经系统后遗症，常规青霉素治疗效果显著［1］。近年来，无乳链球菌脑膜炎发病率呈上升趋势，重型患儿出现严重的全身感染，病情凶险，甚至发生神经系统后遗症，且青霉素治疗无效［2］。本研究回顾性分析6例无乳链球菌脑膜炎患儿临床资料，探讨无乳链球菌脑膜炎的临床特点及治疗策略，为临床合理治疗提供依据。

1 病例介绍

1.1 一般资料选取2013年1月—2014年3月于南方医科大学附属中山市博爱医院治疗的无乳链球菌脑膜炎6例患儿为研究对象，其中男2例，女4例;均为足月出生儿，出生体质量1.75～3.50 kg;1～2月龄5例，3～4月龄1例;经阴道分娩5例，经剖宫产分娩1例;纯母乳喂养4例，混合喂养2例。患儿均符合化脓性脑膜炎的诊断标准［3］:(1)临床表现:发热、拒奶、反应低下和抽搐等;(2)脑脊液白细胞计数显著升高，脑脊液葡萄糖水平降低，蛋白质水平升高;外周血常规检查提示白细胞计数增高，以中性粒细胞为主;(3)血培养或脑脊液培养检出无乳链球菌生长。

1.2 临床表现患儿出现发热6例，惊厥4例，反应低下3例，前囟紧张或膨隆2例，呼吸不规则4例，追问患儿母亲均无明确感染病史。5例患儿伴有不同的并发症，其中硬膜下积液3例，脑出血1例，肝功能损害2例，低钠血症2例。

1.3 实验室检查及临床用药

1.3.1 用药前实验室检查血常规:白细胞计数＞20×109/L3例，白细胞计数＜5×109/L且血小板计数＜100×109/L 1例。C反应蛋白＞10 mg/L 5例(其中2例病初正常，24 h后复查升高)，50～100 mg/L 4例，＞100 mg/L 1例。脑脊液:白细胞计数＜50×106/L 2例，(50～500)×106/L 2例，＞500×106/L 2例;蛋白质＜1.0 g/L 1例，1.0～3.0 g/L 5例。

1.3.2 实验性用药1例患儿开始即选用头孢曲松钠治疗，1例选用头孢地嗪，1例选用青霉素+头孢噻肟，1例选用头孢唑肟。

1.3.3 药敏试验6例患儿均对青霉素、氨苄青霉素、利奈唑胺、万古霉素、环丙沙星、美罗培南、亚胺培南、头孢地嗪敏感，1例患儿对头孢唑啉敏感。参照药敏试验结果调整敏感抗菌药物，3例选用头孢曲松钠，1例选用万古霉素，1例选用美罗培南，1例选用美罗培南+万古霉素。

1.3.4 用药后实验室检查血培养致病菌阳性4例。2周后复查白细胞计数及C反应蛋白均恢复至参考范围。1周内复查脑脊液白细胞计数＜15×106/L 1例，2周内白细胞计数＜15 ×106/L 2例，余4例4周后白细胞计数＞20×106/L，其中白细胞计数＞50×106/L 1例。6例患儿脑脊液葡萄糖均＜3.30 mmol/L;蛋白质＞0.5 g/L 3例，其中＞1.0 g/L 2例。颅脑CT示硬膜下积液2例。根据脑脊液检查结果再次更改方案，5例选用头孢曲松钠+万古霉素，1例选用亚胺培南+万古霉素，同时给予相应对症支持治疗。

1.4 随访治疗4～6周6例患儿治愈1例，好转4例，因感染性休克放弃治疗死亡1例。住院时间7～40 d，存活患儿平均住院时间(25.0±10.8)d。经1～3个月随访，生长发育正常4例，2例硬膜下积液患儿复查CT基本消失，1例脑出血患儿5月龄仍不会翻身。

2 讨论

无乳链球菌感染可分为早发型和晚发型，其中晚发型指出生后7 d～3个月发生的感染，与产科危险因素无关。研究发现，晚发型感染患儿母亲多数携带无乳链球菌，经阴道分娩患儿则通过垂直传播感染［4］。婴儿由于自身特异性及非特异性免疫功能发育不完善，无乳链球菌易通过血－脑脊液屏障，损伤大脑功能区导致严重的神经系统后遗症及听力丧失等不可逆损害［5］。既往标准治疗方案为氨苄西林联合庆大霉素，体外具有协同作用，且对青霉素耐药菌株有效。第3代头孢菌素可作为替代选用药物，对β内酰胺类过敏者可选用万古霉素［6］。但考虑到庆大霉素对儿童的严重不良反应，临床应用明显受到限制。

晚发型无乳链球菌脑膜炎临床表现并无特异性，以发热、拒奶、反应低下及抽搐为主［7］。美国于1999—2005年对高危人群的监测显示，1 232例早发型无乳链球菌感染患儿中仅7%并发脑膜炎，而1 036例晚发型无乳链球菌感染患儿中27%并发脑膜炎，提示晚发型无乳链球菌感染患儿并发脑膜炎的风险较高［8］。Libster等［9］研究发现，脑脊液白细胞计数＞100×106/L及脑脊液葡萄糖＜3.11 mmol/L的患儿发生败血症的风险增高。晚发型无乳链球菌脑膜炎起病隐匿，症状不典型，并发症多，且易发生后遗症，故有必要早期使用有效抗生素治疗。

无乳链球菌耐药现象较少见，对多数抗生素敏感。国外研究显示，近20年来，围生期无乳链球菌对青霉素敏感率仍在90%以上［10］。本研究1例患儿选用青霉素加头孢噻肟治疗5 d后，脑脊液白细胞计数较前反而升高，故青霉素是否适合本地区无乳链球菌的治疗，仍需进一步探讨。

本研究6例患儿根据药敏试验及脑脊液复查结果逐渐升级抗生素，疗程较长，脑脊液检查结果恢复不理想，主要表现为脑脊液葡萄糖水平仍长期偏低，蛋白质水平偏高。后更换为抗菌作用较强的抗生素，疗程近1个月。提示无乳链球菌脑膜炎患儿应及早使用对阳性球菌抗菌效力强、易通过血－脑脊液屏障的药物，如万古霉素、碳青霉烯类、利奈唑烷等，持续用药4～6周或以上。

本研究1例患儿首次脑脊液检查葡萄糖0.25 mmol/L，7 d后死亡，提示脑脊液低水平葡萄糖与不良预后相关［11］。因此，应重视脑脊液葡萄糖水平及其变化，及时积极干预。

本研究发现脑脊液白细胞计数、蛋白质水平出现反复，分析原因为:抗生素通过血－脑脊液屏障能力较差，不能完全清除细菌，同时，治疗后期炎性反应导致毛细血管通透性增高，蛋白质渗出引起脑脊液蛋白质水平升高，而并非感染未得到控制，此时，是否仍有必要继续使用抗生素值得进一步研究。患儿出院1个月随访发现4例发育良好，精神运动发育无迟滞，脑脊液各指标恢复正常。按疗程经4～6周正规抗生素治疗，若无阳性体征、精神运动发育迟滞，则可停用抗生素。但若脑脊液葡萄糖水平仍长期低于2.50 mmol/L，且与同期外周血糖比值低于40%［12］，即使无临床症状，仍需巩固抗生素或更换其他抗生素继续治疗。

综上所述，无乳链球菌脑膜炎起病隐匿，症状不典型，并发症多，且发生后遗症，应根据药敏试验及脑脊液检查结果，及时足量使用对阳性球菌抗菌作用强、易通过血－脑脊液屏障的药物，疗程4～6周或以上。若无阳性体征、精神运动发育迟滞，可酌情停用抗生素，并门诊定期随访观察脑脊液的变化。

［1］钟雁，吴明昌，佟月娟，等．新生儿B组链球菌感染性疾病的研究［J］．中华围产医学杂志，2002，5(1):39－41．

［2］戴怡蘅，曾立军，高平明.新生儿B族链球菌败血症16例临床分析［J］．中国新生儿科杂志，2012，27(1):44－46．

［3］黄绍良，陈述枚，何政贤，等．小儿内科学［M］．北京:人民卫生出版社，2004:194．

［4］Zhu ML，Zhu JH，Li HJ，et al．Clinical analysis and follow－up of neonatal purulent meningitis caused by group B streptococcus［J］．Chinese Journal of Pediatrics，2014，52(2):133－136．(in Chinese)

朱敏丽，朱将虎，李海静，等．新生儿B族链球菌脑膜炎13例临床分析和随访［J］．中华儿科杂志，2014，52(2):133－136．

［5］Zhang JJ，Wang YJ.Study progress of sequelaes and risk factors of bacterial meningitis in children［J］．Journal of Applied Clinical Pediatrics，2013，28(12):939－942．(in Chinese)

张金晶，王亚娟.儿童细菌性脑膜炎的后遗症及其危险因素研究进展［J］．中华实用儿科杂志，2013，28(12):939－942．

［6］Li GH．Bacterial meningitis in infants and children［J］．Hinese Journal of Practical Pediatrics，2002，17(3):146－148．(in Chinese)

李光辉.小儿化脓性脑膜炎主要病原菌及其耐药与对策［J］．中国实用儿科杂志，2002，17(3):146－148．

［7］Luo J，Ma LY，Xu F，etal．Clinical characteristics and prognosis of late－onset group B streptococcal sepsis in NICU［J］．Journal of Clinical Pediatrics，2013，31(9):805－808．(in Chinese)

罗俊，马丽亚，徐芬，等．新生儿晚发型B族链球菌败血症临床特征及预后分析［J］．临床儿科杂志，2013，31(9):805－808．

［8］Phares CR，Lynfield R，Farley MM，et al．Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States，1999－2005［J］．JAMA，2008，299(17):2056－2065．

［9］Libster R，Edwards KM，Levent F，et al．Long－term outcomes of group B streptococcalmeningitis［J］．Pediatrics，2012，130(1): e8－15．

［10］Gadand SM，Cottrill E，Markowski L，et al．Antimierobial resistance in group B streptococcus:the Australian experienee［J］．JMed Mierobiol，2011，60(Pt2):230－235．

［11］Liu G，Zhang EQ，Chen HY，et al．Risk factors for an adverse outcome of childhood bacterial meningitis［J］．Journal of Clinical Pediatrics，2011，29(2):148－152．(in Chinese)

刘钢，张二清，陈荷英，等．儿童化脓性脑膜炎不良预后危险因素探讨［J］．临床儿科杂志，2011，29(2):148－152．

［12］Liu XJ.Diagnosis and treatment of purulent meningitis in children［J］．Journal of Applied Clinical Pediatrics，2008，23(10):726－728．(in Chinese)

刘心洁.儿童化脓性脑膜炎的诊断和治疗［J］．实用儿科临床杂志，2008，23(10):726－728．

Clinical Features and Therapeutic Strategiesof Late－onset Streptococcus Agalactiae M eningitis

ZHANGSheng，LUO Xu－feng，ZHOU Tao，et al．Department of Pediatrics，Boai Hospital of Zhongshan，Southern Medical University，Zhongshan 528403，China

Streptococcus agalactiae is common pathogenic bacteria for infant suppurative meningitis.In recent years，the prevalence of streptococcus agalactiaemeningitis is increasing．The papermade a retrospective analysis of the clinical data of 6 children with streptococcus agalactiaemeningitis and investigated the clinical features and therapeutic strategies of the disease．The clinicalmanifestations of the 6 children included fever，convulsion，decreased responsiveness，tensity or swell in bregma and irregular respiration.Subdural effusion，cerebral hemorrhage，liver function damage and hyponatremia as complication also occurred in some of the children.Antibiotic therapy was determined according to the results of drug sensitive testand cerebrospinal fluid examination．One child was cured and 4 children improved after4－week to 6－week treatment．One child died due to the halt of treatment following septic shock．

Meningitis，bacterial;Streptococcus agalactiae;Clinical characteristics;Therapy

R 515.2

B

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.029

2015－02－08;

2015－08－04)

(本文编辑:吴立波)

528403广东省中山市，南方医科大学附属中山市博爱医院儿科

张胜，528403广东省中山市，南方医科大学附属中山市博爱医院儿科;E－mail:13702799179@163.com