段文燕 王桂侠 (吉林大学第一医院内分泌科,吉林 长春 130021)
糖尿病(DM)微血管并发症和骨血流量减少可能导致骨丢失和骨脆性增加,且微血管并发症的出现是DM患者骨量减少的临界因素〔1〕,也有报告〔2〕认为下肢血流量减少,可能与髋部及跟骨骨丢失有关,本文就DM肾病(DN)、视网膜病变及神经病变与骨质疏松(OP)的相关性研究进行综述。
DN是指DM性肾小球硬化症,为常见的慢性微血管并发症之一。几乎一致认为DN是导致DM患者骨密度下降的主要原因〔3,4〕,为 2 型 DM 患者并发 OP 的重要危险因素〔5〕。
DN常发生于病程超过10年的患者,疾病早期可在尿中检出微量白蛋白,后期出现大量蛋白尿,伴有水肿和高血压及肾功不全,最终出现肾衰竭。Verrotti等〔6〕研究结果显示DM伴有持续微量白蛋白尿患者的血25-(OH)D3及1,25-(OH)2D3较无微量白蛋白尿的DM患者明显降低,提示DN在早期就会对骨的形成产生一定影响。有资料表明,大量白蛋白尿组患者的腰椎骨(L2~3)骨密度较微量白蛋白尿组患者同部位骨密度明显降低(P<0.05)〔7〕,大量白蛋白尿和肾小球滤过率的快速下降可预测髋部和骨盆骨折〔8〕。田景坤〔9〕也证实了DM肾功能的损害程度与OP程度呈正相关性。可见,随着尿蛋白量的增加、肾功能恶化,OP程度也随之增加。目前认为DN并发OP的原因是:①长期处于高糖状态可使体内产生广泛的糖基化作用,生成糖基化终末产物(AGE),后者积累可阻止成骨细胞表型的表达,促进成骨细胞凋亡,从而使骨重建不足〔10〕。②DN肾小管重吸收钙磷降低,尿钙磷增加,随着白蛋白排泄率的增加,尿渗透压升高,尿钙磷进一步增加,引起负氮平衡,甲状旁腺激素升高,造成继发性甲状腺旁腺功能亢进,骨吸收增加,骨矿化降低,骨量减少而发生OP〔11〕。③随着DM病程延长、血糖控制欠佳,肾功能损害达终末期,肾内1-a羟化酶活性下降,造成1,25(OH)2D3合成障碍、肠吸收钙下降,骨质成熟障碍,基质分解钙盐丢失〔12〕。④有微量蛋白尿者由于骨组织内糖蛋白减少和Ⅰ型胶原合成障碍、分解增加,使成骨细胞分化,导致了骨的重建和骨脆性增加〔13,14〕。⑤此外,DM合并白蛋白尿患者胰岛素样生长因子Ⅱ和转化生长因子β明显下降〔15〕,也是其较易发生OP的可能因素之一。由上可见,DN与OP的发生有直接的关系,DN是促使OP发生的关键因素。
DM视网膜病变可导致视网膜毛细血管肿胀变形、新生血管形成,甚至引起视网膜脱离。在一项研究股骨近端和腰椎骨密度与DM视网膜病变关系的报道中提出2型DM并发视网膜病变患者骨密度显著低于无视网膜病变者〔16〕。1型DM并发视网膜病变者骨折风险较未并发视网膜病变者升高〔17,18〕。可见DM伴有视网膜病变患者OP多见,其OP检出率明显高于无视网膜病变患者,同时骨折的风险也大大增加,可能与DM视网膜病变导致视力下降有关。目前认为DM视网膜病变合并OP的原因可能是由于:(1)胰岛素样生长因子(IGFs)在DM视网膜的发生与发展中起到重要作用〔19〕,其中IGF-1作用于骨原细胞,可刺激DNA合成、增加成骨细胞数目、促进骨基质的形成、增强成骨细胞的活性、促进骨胶原的形成、调节骨吸收、抑制骨胶原降解。高血糖抑制IGF合成和释放。②蛋白质糖基化被认为是导致DM视网膜病变的主要原因〔20〕。高血糖水平可能会导致包括胶原蛋白糖基化〔21〕,胶原蛋白结构损伤改变成骨细胞的分化,导致骨重建和骨的脆性增加〔22,23〕。糖化白蛋白是AGEs中的一种,已被证实在DM视网膜病变中形成〔24〕,它既可以影响骨骼肌的糖代谢,也可影响脂肪细胞糖代谢〔25〕。由此可见,合并DM视网膜病变的患者常常伴发OP。
DM周围神经病变是DM患者机体代谢障碍及血管病变所致的周围神经系统损害,为DM最常见的慢性并发症。相关文献表明,DM神经病变与OP有一定的相关性。Rasul等〔26〕研究中,将120例DM患者分为同时患有多神经炎(PNP)(共68例)和非多神经炎(52例)两组,排除其他多种因素的影响,测量羧基末端端肽1型胶原和胶原类型1氨基末端前肽的水平,结果显示同时患有多神经炎的2型DM患者骨代谢率较未患有多神经炎的DM患者明显升高,高速率的骨代谢增加了患OP的易感性。因此,在2型DM患者中预防DM PNP也可能减少OP和骨折的发生率。国内一项临床研究结果显示,男性及女性2型DM患者下肢感觉神经、运动神经的传导速度和波幅随T值的下降而呈下降趋势〔27〕。由上可见,2型DM患者腰椎部位骨密度下降与下肢感觉神经、运动神经病变有一定相关性,但仍缺乏大量临床研究说明二者的相关性。目前可认为神经病变引起骨量减低与下列因素有关:①神经血管机制可影响局部血流,从而影响骨的营养。②神经病变使所支配的肌肉力量不平衡,肌肉收缩力减弱或消失,改变机械应力使骨量减低。③DM性神经病变可抑制成骨细胞的形成和功能,诱导的破骨细胞生成,以及通过诱导不同的细胞因子和活性氧的表达减少肌肉强度,促进骨溶解〔28,29〕。④动脉或神经外膜闭塞会导致神经灌注减少,有助于发展成为周围神经疾病及骨营养障碍。
综上,DM微血管并发症与DM性OP的相关性研究显示:DN与OP的关系最为密切,是OP发病的直接原因,也是促使OP发生的关键因素。可见预防DN可减少OP的发生,降低骨折的风险。DM视网膜病变及DM神经病变与OP有一定相关性,但仍有需进一步临床验证。DN、DM视网膜病变及神经病变可能共同促进OP发生、发展。关于DM微血管并发症与OP机制,还有待于从细胞与分子角度进一步研究。
1 Campos Pastor MM,López-Ibarra PJ,Escobar-Jiménez F,et al.Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus:a prospective study〔J〕.Osteoporos Int,2000;11(5):455-9.
2 侯建明.糖尿病与骨质疏松症〔J〕.中国全科医学,2010;13(2):120-2.
3 程 飞,赵 敏,康 慨.老年男性2型糖尿病患者骨质疏松与慢性血管并发症的关系〔J〕.中华老年医学杂志,2013;32(6):609-10.
4 Jung YS,Hwang HJ,Yun BH,et al.Renal function is associated with bone mineral density and arterial stiffness in healthy postmenopausal women〔J〕.Gynecol Obstet Invest,2014;78(2):124-9.
5 刘 冬.糖尿病性骨质疏松的发病机制和临床治疗〔J〕.中国实用医药,2011;6(10):98.
6 Verrotti A,Basciani F,Carle F,et al.Calcium metabolism in adolescents and young adults with type 1 diabetes mellitus without and with persistent microalbuminuria〔J〕.J Endocrinol Invest,1999;22(3):198-202.
7 席玉蓉,陈德才,张 媛.糖尿病患者肾功能与糖尿病骨质疏松的关系〔J〕.中国临床康复,2006;10(40):156-8.
8 Barzilay JI,Gao P,Clase CM,et al.Albuminuria and rapid loss of GFR and risk of new hip and pelvic fractures〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol,2013;8(2):233-40.
9 田景坤.糖尿病肾功能和骨质疏松相关性研究〔J〕.中国实用医药,2011;6(18):81-3.
10 Alikhani M,Alikhani Z,Boyd C,et al.Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways〔J〕.Bone,2007;40(2):345-53.
11 周相娟,郑立强,金秀平.106例2型糖尿病患者骨密度变化的临床观察〔J〕.重庆医学,2009;38(21):2717-8.
12 Elder GJ,Mackun K.25-Hydroxyvitamin D deficiency and diabetes predict reduced BMD in patients with chronic kidney disease〔J〕.J Bone Miner Res,2006;21(11):1788-84.
13 Sugiyama T,Okuno T,Fukuhara M,et al.Angiotensin Ⅱ receptor blocker inhibits abnormal accumulation of advanced glycation end products and retinal damage in a rat model of type 2 diabetes〔J〕.Exp Eye Res,2007;85(3):406-12.
14 Yamada H,Yamada E,Higuchi A,et al.Retinal neovascularisation without ischaemia in the spontaneously diabetic Torii rat〔J〕.Diabetologia,2005;48(8):1663-8.
15 Su L,Miao YD,Li W,et al.The relationship between the urine albumin excretion rate,the growth factors and bone density in elderly male patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Chin J Geriatr,2002;21:182-4.
16 周一军,张 锦,李 莉,等.2型糖尿病视网膜病变患者骨密度变化的研究〔J〕.中华老年医学杂志,2005;24(6):428-30.
17 Ivers RQ,Cumming RG,Mitchell P,et al.Blue mountains eye study.Diabetes and risk of fracture:the Blue Mountains Eye Study〔J〕.Diabetes Care,2001;24(7):1198-203.
18 Miao J,Brismar K,Nyrén O,et al.Elevated hip fracture risk in type 1 diabetic patients:a population-based cohort study in Sweden〔J〕.Diab Care,2005;28(12):2850-5.
19 Chantelau E,Meyer-Schwickerath R,Klabe K.Downregulation of serum IGF-1 for treatment of early worsening of diabetic retinopathy:a longterm follow-up of two cases〔J〕.Ophthalmologica,2010;224(4):243-6.
20 Negre-Salvayre A,Salvayre R,Augé N,et al.Hyperglycemia and glycation in diabetic complications〔J〕.Antioxid Redox Signal,2009;11(12):3071-109.
21 Khan N,Bakshi KS,Jaggi AS,et al.Ameliorative potential of spironolac-tone in diabetes induced hyperalgesia in mice〔J〕.Yakugaku Zasshi,2009;129(5):593-9.
22 Alikhani M,Alikhani Z,Boyd C,et al.Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways〔J〕.Bone,2007;40(2):345-53.
23 Saito M,Fujii K,Mori Y,et al.Role of collagen enzymatic and glycation induced cross-links as a determinant of bone quality in spontaneously diabeticWBN/Kob rats〔J〕.Osteoporos Int,2006;17(10):1514-23.
24 Hasan NA.Effects of trace elements on albumin and lipoprotein glycation in diabetic retinopathy〔J〕.Saudi Med J,2009;30(10):1263-71.
25 Unoki H,Bujo H,Yamagishi S,et al.Advanced glycation end products attenuate cellular insulin sensitivity by increasing the generation of intracellular reactive oxygen species in adipocytes〔J〕.Diab Res Clin Pract,2007;76(2):236-44.
26 Rasul S,Ilhan A,Wagner L,et al.Diabetic polyneuropathy relates to bone metabolism and markers of bone turnover in elderly patients with type 2 diabetes:greater effects in male patients〔J〕.Gend Med,2012;9(3):187-96.
27 张 霁.2型糖尿病患者骨量改变与周围神经病变的关系〔J〕.医药前沿,2011;01(21):53-4.
28 Su SC,Pei D,Hsieh CH,et al.Circulating pro-inflammatory cytokines and adiponectin in young men with type 2 diabetes〔J〕.Acta Diabetol,2011;48(2):113-9.
29 Gao Y,Ordas R,Klein JD,et al.Regulation of caspase-3 activity by insulin in skeletal muscle cells involves both PI3-kinase and MEK-1/2〔J〕.J Appl Physiol,2008;105(6):1772-8.