系统性红斑狼疮动物模型研究进展

阎雨，方莲花，杜冠华

(中国医学科学院·北京协和医学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室，北京 100050)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性多系统复发性自身免疫性疾病，其主要病理特征为自身抗体的产生和免疫复合物的沉积，临床表现复杂多样，病情迁延反复，几乎影响着所有重要的器官(如心、肾和肺)和组织(如皮肤、关节和浆膜)［1－2］。此外，血液系统和中枢神经系统往往也是SLE患者机体的主要受累部分。据美国狼疮基金会统计，全美患有SLE的病人不低于150万，且每年新增病例多达1.6万。在世界范围内，约有500万人饱受SLE的折磨。SLE的发病主要集中在15～45岁，并呈现一定的偏好性——超过80%的患者为女性。

近年来，随着研究的深入以及新的治疗手段的应用，SLE患者的预后明显改善，但是依然表现出高死亡率和致残率。究其原因，SLE是一种复杂的慢性疾病，由多种因素共同作用引起，涉及免疫紊乱、遗传学、荷尔蒙水平以及环境因素等。针对SLE，目前并没有根治的药物或其他干预手段，尽管国内外研究学者开展了大量而深入的研究，SLE发病的确切分子机制依然未被完全阐明［3］。

在寻找SLE有效的治疗药物和阐明其发病机制过程中，SLE动物模型发挥了至关重要的作用，极大的方便了人们高效而深入的了解SLE的发生发展规律，并为新颖防治策略的提出提供了依据。近年来，国内外学者陆续建立了多种SLE动物模型，总体上可分为遗传因素引发的模型和环境因素诱发的模型［4］。这些模型能够较好的模拟人类SLE发生发展的过程，各具特点。

本文从模型建立的方法、发病时间、性别、病情进展速度和模拟性等方面对目前被广为认可的多种SLE小鼠模型进行评述和比较，探讨各种模型的优缺点，以期为研究者在寻找特定的致病机制、开发针对性的干预措施以及更具潜力的治疗药物过程中选择合适的模型提供参考。

1 自发性狼疮小鼠模型

近年来通过对SLE患者基因组进行的广泛筛查，人们发现多个基因位点可能是诱使SLE发生的风险因素，遗传因素可能是控制着SLE发生的一个主导因素，并提高了罹患SLE的可能性［5］。在动物水平上，一些自发性狼疮小鼠，例如NZB×NZW F1小鼠、MRL/lpr小鼠和BXSB小鼠等，能够较好的模拟人类SLE的部分症状，帮助人们了解SLE发病的机制。

1.1 NZB×NZW F1小鼠

NZB×NZW F1小鼠是NZB(New Zealand black mouse)与NZW(New Zealand white mouse)的杂交一代［6］。其亲代NZB小鼠体内可自发出现抗胸腺细胞抗体和抗红细胞抗体，后者会导致严重的溶血性贫血以致其在15～18周龄死亡。NZB小鼠还常伴有多种免疫缺陷，包括内在的B细胞增殖及免疫球蛋白过度产生，丧失抑制细胞功能，非活性B细胞凋亡缺陷等［7］。其另一亲代NZW小鼠自身抗体水平较低，通常患有系膜增生性肾小球肾炎，但极少发生肾脏衰竭，平均寿命较短［8］。

NZB×NZW F1可产生类似于人的 SLE症状［9－10］，包括:1月龄时即出现胸腺组织退化、胸腺上皮萎缩及免疫缺陷、淋巴结病和脾肿大;4～5月龄时出现ANA和以 IgG2a、IgG3为主的 anti－dsDNA IgG等自身抗体水平的升高、尿蛋白水平显著升高并伴有全身水肿;5～6月龄时出现免疫复合物沉积引起的系膜增生性肾小球肾炎，并常伴有新月体形成;10～12月龄出现肾衰竭等。与SLE患者类似的是，NZB×NZW F1雌性鼠病理表现更严重，约50%雌性鼠会于8月龄时死亡，而50%雄性鼠通常于15月龄死亡。

与SLE患者以及MRL/lpr、BXSB小鼠不同的是，NZB×NZW F1极少产生抗RNA复合物抗体。由于NZB×NZW F1小鼠体内主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)介导的抑制性T细胞功能减退或丧失，能自发地发生与人的SLE十分相似的自身免疫病，因此，该模型一般被认为是人类自身免疫病的最佳天然模型［11］。

研究表明，位于NZB×NZW F1小鼠1号染色体上的Sle1a、1b和1c基因与自身抗体的产生有关，Sle1d和FCgnz1基因与肾小球肾炎的发生相关，而Sle2、Sle3和Sle5等基因与淋巴细胞增殖有关［12］。

1.2 MRL/lpr小鼠

MRL/lpr小鼠最早由Murphy和 Roths于1978年建立，由 LG/J、AKR/J、C3H/HeDi和 C57BL/6J品系小鼠复杂交配产生，第12代时发生自发的常染色体隐性突变而区分成两个亚系，其中一个亚系为淋巴增殖基因(lymphoproliferation gene，lpr)突变丢失的MRL/MpJ－Faslpr(即 MRL/lpr)品系，另一亚系为MRL/MpJlpr/Fas(即 MRL+/+)品系［13］。MRL/lpr小鼠由于缺失Fas基因而容易引起淋巴结病，同时由于Fas所介导的凋亡受到干扰，活化的淋巴细胞和自体反应的T细胞、B细胞的存活时间明显延长，最终使机体自身免疫过度上调，表现出部分狼疮样病理特征［14］。

MRL/lpr小鼠在3月龄时可观察到明显的全身性淋巴结肿大，并随日龄增加而逐渐增大。血液中免疫球蛋白的含量明显升高，5月龄时为正常小鼠的5倍，其中IgG约为正常小鼠的6～7倍。血液中补体滴度随月龄增加而下降，与人类SLE病理进程相似。抗 ssDNA抗体、ds－DNA抗体、Sm抗体和ANA等各种抗体也在2～3月龄时随日龄而上升。MRL/lpr小鼠多于3～6个月出现蛋白尿和肾功能受损现象。MRL/lpr小鼠也依据其性别的不同而表现出不同的死亡率，雌性鼠大约于17周龄死亡，而雄性鼠多于22周龄死亡［15］。

与其他模型小鼠相比，MRL/lpr小鼠可表现出一些特异性的病理特征，包括风湿性关节炎样的多发性关节炎、血清中活跃的类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、免疫复合物和冷球蛋白水平的升高等［16］。MRL/lpr小鼠可出现类似人的类风湿性关节炎，20% ～25%的小鼠可观察到关节软骨破坏，滑膜增厚，血管翳形成以及渗出液贮留等类似人的类风湿性关节炎的症状。

另外，MRL/lpr小鼠还被广泛用于神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)疾病的研究［17－18］。在高架十字迷宫和旷场实验中，MRL/lpr小鼠表现出焦虑行为;在蔗糖偏好实验和强迫游泳实验中MRL/lpr小鼠表现出抑郁现象［19－21］。与人类 SLE 相似，NPSLE 在 MRL/lpr小鼠中也存在性别偏向性，5周龄的雌性鼠即可表现出明显的抑郁症状，而雄性鼠在18周龄才能观察到此类症状［22］。在新物体识别实验和水迷宫实验中，MRL/lpr小鼠可表现出认知功能障碍;在转动棒和攀爬实验中，MRL/lpr小鼠表现出运动机能障碍［23－24］。此外，MRL/lpr小鼠还可表现出与 NPSLE患者相似的血脑屏障破损或泄露，侧脑室白蛋白和IgG增加，自身抗体进入脑内导致神经元死亡等临床特征［25］。

遗传学研究发现［12］，位于1号染色体的Mag基因与MRL/lpr小鼠自身抗体的产生和肾小球肾炎的发生密切相关;而7号染色体上Lmb3和Fas基因的缺失与T淋巴细胞的增殖、凋亡和活化有关。这些证据也从遗传学水平解释了SLE发生的分子机制。

1.3 BXSB小鼠

C57BL6/J雌性鼠与SB/Le雄性鼠杂交获得的子一代雄性鼠，与SB/Le回交的子代小鼠可见淋巴组织增殖，因此回交的子代发展成了重组近交系BXSB，该品系小鼠可表现出狼疮样症状［26－27］。在BXSB小鼠中，疾病的发展不受激素影响，雄性鼠发病较雌性鼠早且严重，这是由于雄鼠的Y染色体上的突变基因Yaa(Y chromosome－linked autuoimmune accelerator)能够加速自身免疫病的发生［28］。这一突变还包括编码TLR7的基因从X染色体到Y染色体的易位，从而导致 TLR7 的过度表达［29－30］。BXSB小鼠的症状主要表现为二级次级淋巴组织增生、免疫复合物介导的肾小球肾炎、高丙种球蛋白血症、ANA以及抗红细胞自身抗体水平升高、血清高逆转录糖蛋白gp70水平升高等［31］。

雄性鼠从2月龄开始出现ANA阳性，3月龄起迅速升高，且随着月龄增加而增高，而雌性鼠在4月龄才开始出现这种现象。2月龄的雄性鼠肾脏中已出现明显的IgG免疫复合物沉积，而雌性鼠则主要出现在4月龄以后。从3月龄开始雄性鼠24 h尿蛋白含量显著升高，并且随着鼠龄的增加而呈现升高的趋势，而雌性鼠在5月龄才开始出现变化。约50%雄性鼠会于6月龄时死亡，50%雌性鼠则于20月龄死亡，死亡原因主要是急性渗出性、增殖性肾炎［32］。

BXSB小鼠1号染色体上的 Bxs1、2、3、4基因和3号染色体上的Bxs5基因与自身抗体的产生以及肾小球肾炎有关，13号染色体上的Spg3、Bxs6基因则可能调控着gp70抗体以及异常RNA逆转录病毒的表达［14，27］。

2 诱发性狼疮小鼠模型

环境因素可能是诱使SLE病变不可或缺的因素［33］。近年来，人们建立了多种由外源物质诱发的狼疮鼠模型，为深入的阐明SLE的病理机制及寻找新颖的治疗策略提供了实验基础。

2.1 Pristane诱导小鼠模型

Pristane是从矿物油中提取的一种有机烷类物质，可诱导小鼠产生狼疮样症状。诱导方法是小鼠一次性腹腔注射0.5 mL pristane，具有操作简单、成模率高的特点［34］。通常选用BALB/c或C57BL/10小鼠作为受试对象，其机制可能与免疫失调以及I型干扰素(interferon，IFN)－α和 β的过度产生有关。Pristane诱导的狼疮小鼠模型被认为是唯一可以模拟SLE患者体内IFN过表达的小鼠模型［35］。

诱导1个月后40%小鼠开始出现抗dsDNA抗体，60%小鼠开始出现抗histone抗体;2～3个月后，50%～70%小鼠体内狼疮特异性自身抗体如抗Sm抗体开始显著上升;8月龄小鼠ANA均呈阳性，但滴度较低［36－37］。该方法需6个月才能诱发大部分小鼠病变的形成，所需时间较长，但小鼠产生的病变与人类SLE极其相似，包括滑膜增生、骨膜炎和边际侵蚀等类风湿性关节炎症状，肾小球IgG复合物和补体C3复合物沉积、细胞增殖、蛋白尿等肾小球肾炎症状［38］。与人类SLE具有性别偏好性一致的是，pristane诱导的模型小鼠中，雌性鼠比雄性鼠发病更为严重。

与其他模型不同的是，pristane诱导的模型还会一定程度上出现巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润周围血管、内皮细胞激活等肺血管炎症状。诱导14 d时即出现支气管肺泡灌洗液中伴血，同时中性粒细胞、IL－6、IL－10 水平升高。

2.2 慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)小鼠模型

理论上，cGVHD模型是将亲代的CD4 T细胞注入成年F1或者MHC II同源的接受者体内，也可将F1脾细胞注入到新生父代接受者体内而建立起来的。目前，较为公认的方法是将同种小鼠亲代的淋巴细胞注入到F1小鼠体内，使之产生cGVHD［39］。通常选择将DBA2小鼠脾细胞注入C57BL/10雄性小鼠与其近交系DBA2雌性小鼠杂交产生的F1代小鼠(BDF1)体内，另外也可将BALB/c小鼠脾细胞注入BALB/c雄性小鼠与其A/J雌性小鼠杂交产生的F1代小鼠体内而获得［40］。为保证模型的可重复性，需严格控制所注入的同种异体移植物的数量。

cGVHD小鼠体内B细胞过度活化和扩张，CD4 T细胞与B细胞表面MHC II的同源交互可能是典型的SLE自身抗体产生的关键细胞机制。通常配对的供体/受体品系只有在MHC II位点不同，或分离出的CD4细胞中不含能够识别MHC I的CD8细胞的情况下才能诱导成功［41－42］。诱导2周后，cGVHD模型小鼠体内ANA、抗dsDNA抗体等自身抗体水平开始升高;4周后可出现蛋白尿;诱导20周后约50%～60%的模型鼠出现死亡［43］。由于供体T细胞的过度活化和扩张，使之相对容易通过流式细胞术进行观察，因此该模型可用于研究各种修饰对捐献者以及宿主细胞的影响。另外，DBA2小鼠脾细胞注入BDF1小鼠而诱导的模型还可以用于细胞毒性淋巴细胞(CTL)促进疗法体内的评估验证，例如激动剂 anti－CD40 抗体、IL－12 以及拮抗剂anti－CD80 抗体等［44］。

3 讨论

近年来，国内外研究学者为建立模拟性强的狼疮动物模型开展了大量有益的研究，并建立了多种小鼠模型。狼疮小鼠模型在帮助人们深入了解SLE的病理生理机制，寻找更有针对性的治疗干预措施，开发更具潜力的SLE治疗药物等方面起到了至关重要的作用。目前广泛采用的模型虽均可模拟出SLE的部分临床指标，但其发病机制却明显不同，所表现出的病理症状和性别偏向性也有差异。

根据2011年美国风湿病学会(American Rheumatism Association，ACR)推荐的 SLE 诊断标准［45］，凡具有下列11项准则中的任意4项以上(须包含2项免疫学标准)，即可诊断为SLE。这些准则包括颧部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔或咽喉溃疡、关节炎、浆包膜、肾炎、神经障碍、血液系统异常等9项终末器官损伤，以及免疫性疾病和高滴度ANA等2项自身免疫指标，其中免疫性疾病又包括抗DNA抗体阳性、抗Sm抗体阳性、抗磷脂抗体阳性、狼疮抗凝物阳性、梅毒血清学检测假阳性等5项内容。

本文依据这一诊断标准对上述5种动物模型的模拟性进行比较，各模型均可以模拟出狼疮肾炎、ANA和抗DNA抗体阳性等关键指标，但又表现出各自特点。自发性小鼠模型通常在DNA抗体及ANA等指标上表现出更高的滴度，却很少模拟出关节病变和特异性自身Sm抗体的升高，仅部分MRL/lpr小鼠能表现出轻度的关节炎和抗Sm抗体阳性。NZB×NZW F1小鼠被认为是人类自身免疫病的最佳天然模型，MRL/lpr小鼠被广泛用于NPSLE的研究。环境诱发的小鼠模型也能够较好的模拟出SLE的部分症状，尤其是pristane作为诱导物引起的狼疮病变具有更为广泛的模拟性，是一种认可度较高的模型，但存在诱发病变所需时间较长的缺点;而cGVHD诱发型小鼠相较于pristane诱导的小鼠模拟性较差，且无明显的关节炎症状。由于模拟性的差异及致病机制的不同，各种模型小鼠通常死于不同的时期，仅pristane诱导的BALB/c小鼠无明显的死亡。除此之外，不同的小鼠模型还能够表现出肺浸润、淋巴细胞增生、贫血、心肌梗死及血管炎等其他不同的临床常见表现。

自发性小鼠模型可直接用于实验，模拟性良好，模型一致性较高，但同时其成本较高，基因表型和发病机制与SLE患者也有所区别，这些因素在具体研究中都需要考量。诱发性小鼠模型成本较低，也可良好的模拟SLE的病理特征，但要获得较高成模率和良好的模型一致性，对研究者的实验操作也有较高的要求。

综上所述，深入分析各种模型的特点与不同，有利于科研工作者选择合适的模型用于某些特定的研究。同时，也为进一步阐明SLE发生的分子机制、探索自身免疫性疾病的奥秘、开发相应的防治措施提供基础。

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