特发性肺纤维化治疗的研究进展

特发性肺纤维化治疗的研究进展

杨颖华树成白晓雪刘晗

(吉林大学第一医院呼吸内科，吉林长春130021)

关键词〔〕特发性肺间质纤维化；抗氧化治疗

中图分类号〔〕R563.9〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学

通讯作者：华树成(1961-),男，教授，博士生导师，主要从事呼吸系统免疫相关研究。

第一作者：杨颖(1986-)，女，硕士，主要从事呼吸系统免疫相关研究。

特发性肺间质纤维化(IPF)是一类好发于中老年人的慢性疾病，具有病情进展快、预后不良等特点，随诊我国老龄化人口的不断加剧，生活环境的不断恶化，致使罹患IPF的患者不断增加，而关注与该疾病的治疗文献，相对不足。本文根据现有文献，作一篇关于IPF治疗的综述，为IPF的治疗提供一点思路。

1概述

IPF是一种弥漫性间质性肺病(ILD)，也称为隐源性致纤维化性肺泡炎(CFA),约占ILD中特发性间质性肺炎(IIPs)的70%〔1〕。IPF是一种慢性的、进行性加重的间质性肺疾病，病理表现为寻常型间质性肺炎，且病因不明〔2〕。其临床表现为进行性的呼吸困难，常伴有刺激性的干咳，肺功能表现为限制性的通气功能障碍，血气分析异常，低氧血症及呼吸性碱中毒，病情恶化较快，呈持续性，最后可致呼吸衰竭而死亡。本病好发人群为中老年患者，男性多于女性。IPF诊断比较困难，目前尚无统一标准。流行病学显示IPF的发病率约为2/10万~29/10万〔2，3〕，且呈逐年上升的趋势。IPF是IIPs中最严重的亚型，患者诊断后中位生存期仅有3~5年。尽管各国专家学者对此病的研究不断深入，但从2011发布的IPF新的临床诊断、治疗指南〔4〕，以及2013年9月《美国呼吸与危重症医学杂志》发表的特发性间质性肺炎最新分类当中，都可以看出，IPF具体发病机制还远未被完全认识和阐明，因此目前除了肺移植外，仍缺乏可针对病因、具有确定治疗效果的药物，且预后不良。更为严峻的是，随着全球气候、环境的变化，IPF的发病率逐年增长，对人类的健康构成了严重威胁，也给社会带来沉重的经济负担〔5〕。因此，深入研究IPF发生、发展环节中新的调控机制和分子信号网络意义重大，将为更有效地防治IPF及相关肺间质疾病提供新的方法和措施。

2IPF的治疗

目前针对IPF尚无明确有效的治疗药物，但有些药物治疗可能有潜在的获益，但对于药物治疗的时间和方法存在着一定争议。其预后不良，IPF患者的中位生存期为3年〔5〕, 随着近年来研究不断的深入，人们对IPF的治疗有了进一步的认识。虽然目前IPF的发病机制尚未完全阐明，但IPF的病理过程及相关病理机制研究为IPF未来治疗提供了潜在的靶点。

2.1针对炎症及免疫的治疗包括肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂 /细胞毒药物(硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素 A等)、大环内酯类抗生素等。以往理论认为炎症过程在疾病进展占重要位置，美国胸科协会(ATS)推荐针对IPF 患者的治疗方案是以糖皮质激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺为基础的抗感染治疗〔6〕。不推荐单独应用糖皮质激素或者免疫抑制剂，但IPF急性加重期患者可应用糖皮质激素治疗。糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗相对于单独应用激素在降低死亡率及改善临床症状方面均佳, 但其副作用发生率也比单一使用高。有文献〔7〕报道，肾上腺糖皮质激素联合应用免疫抑制剂环磷酰胺(每3 w 500 mg)或环孢素A(1.0~2.0 mg·kg-1·d-1)用于治疗AE-IPF可能具有一定疗效。免疫抑制剂环孢素A可通过主要抑制神经钙蛋白阻断信号通路的途径与糖皮质激素的作用途径(活化T细胞核因子转录因子)不同，所以理论上可以用于对糖皮质激素耐药的病例〔8〕。

大环内酯类抗生素如红霉素、阿奇霉素等亦具有抗炎、免疫调节的作用,用以减轻肺泡炎症和纤维化。我们在应用抗炎疗法治疗IPF时应权衡利弊，做到早期评估及应用，并根据具体情况制定个体化的方案。

2.2抗氧化治疗氧自由基所介导可能为IPF的肺泡上皮损伤的原因，因此抗氧化治疗用于IPF的治疗可能有效。N-乙酰L-半胱氨酸(NAC)为左旋精氨酸的天然衍生物，NAC进入体内后脱去乙酰基变为半胱氨酸，而半胱氨酸是还原型谷胱甘肽(GSH)的前体。GSH是细胞内重要的非酶类抗氧化物，能稳定胞内重要生命大分子如蛋白质及酶类的功能、灭活活性氧等，故NAC具有抗氧化功能。Demedts等〔9〕研究显示，NAC(1.8 g/d)可以显著减慢IPF患者的用力肺活量及一氧化碳弥散量的下降速度，但是两组病死率无统计学差异，抗氧化治疗对AE-IPF的作用仍不确定。欧洲IPF国际小组故其对NAC治疗IPF效果进行评估，发现相比于泼泥松联合硫唑嘌呤的治疗，大剂量的 NAC能显著改善IPF患者的肺活量〔10〕。因此NAC用于治疗 IPF可能使患者获益。氨溴索具有良较好的抗氧化作用已被证实。前期动物实验中得出氨溴索可以增强肺局部抗氧化能力,减轻肺泡炎，而阻止肺纤维化的形成。维生素E可通过提供氢分子与脂类过氧化基结合，从而阻断氧自由基的连锁反应。

2.3抗纤维化治疗IPF的病理变化以肺泡壁细胞浸润、增厚及维化为特点。故抗纤维化治疗是其治疗的关键。吡啡尼酮可以抑制成纤维细胞增殖、血小板衍生生长因子有丝分裂原活性及ECM合成，因此具有抗纤维化的作用。

Azuma等〔11〕研究得出吡非尼酮能够在一定程度上减少IPF患者的急性加重次数。但其是否具有预防或治疗IPF的急性加重或提高AE-IPF患者的生存率，仍需进一步研究。秋水仙碱可以抑制成纤维细胞增殖及胶原沉积,减少肺泡巨噬细胞释放纤维细胞因子和纤维连接素。Selman等〔12〕发现秋水仙碱并不能改善患者的肺功能和生存率。目前研究认为，秋水仙碱对于IPF的治疗疗效较不肯定，仍需大量临床研究进一步证实。干扰素(IFN)-γ具有抗增殖、免疫抑制及抗纤维化作用。但在利用IFN-γ抗纤维化治疗IPF的同时，必须考虑可能存在致纤维化的危险。 他汀类药物可诱导成纤维细胞程序性凋亡，并阻止肉芽组织形成。同时国外有大量临床研究表明，他汀类药物对延长IPF患者生存期和预后改善没有作用，其是否具有治疗作用还需更多的临床实验证明。

2.4细胞因子治疗随着对肺纤维化发生机制研究的不断深入，非常多研究结果已证实参与炎症进展和肺纤维化的大量细胞因子在该病病程的发生发展中起关键作用。多种细胞因子通过自分泌或旁分泌的方式发挥其生物学作用，通过与其靶细胞表面受体的相互作用将生物信号传递并启动一系列生物表达。众多的细胞因子构成网络，对细胞的增殖及生物活性作用进行精确的控制，在间质性肺疾病的发展进程中起重要作用。近年来认为辅助性1型T细胞(Th1)和Th2的细胞因子对肺纤维化的发展有一定的影响。Th1型细胞因子可以促进正常的组织结构修复，而Th2型细胞因子有助于成纤维细胞的增殖与活化、细胞外基质蛋白的沉积与纤维化，当两者中Th2细胞因子体系占优势时，纤维化就会发生。那么可以推断应用细胞因子及细胞因子的拮抗剂来治疗恢复两个体系的平衡就可以用做肺纤维化的治疗。

2.4.1IFN-γIFN-γ主要是由CD8+T细胞和部分CD4+T细胞产生的，其具有抗增殖作用、免疫抑制作用以及抗纤维化作用，并可以调节成纤维细胞和胶原的合成。研究发现IFN-γ可以显著减少IPF患者的病死率，延长生存时间。然而，在另一项双盲随机对照临床试验发现，IFN-γ并不能显著改善患者的肺功能和生存率〔13〕。因此我们还需要进行更多的大规模的临床试验来证实IFN-γ的有效性和安全性。

2.4.2肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂TNF-α是机体在炎症因子刺激下产生的一种极为重要的细胞免疫防御因子，可促进成纤维细胞的活化和增殖以及促进胶原的沉积〔14〕。研究提示，TNF-α拮抗剂etanercept可能会减慢IPF患者的疾病进展。为证明其治疗机制，还需要大量的临床试验作为依据。

2.4.3TGF-β抑制剂TGF-β在肺纤维化发展中发挥重要作用，它能够调节细胞外基质(ECM)蛋白基因的表达，刺激各种ECM成分的合成与沉积，减少基质内的降解酶。研究发现，对于敲除小鼠Smad3(一种TGF-β信号拮抗剂)的基因片段可减轻其所致的纤维化作用，减少胶原成分沉积，降低了抗蛋白酶的活性〔15〕。在小鼠纤维化模型中，静注TGF-β1或者TGF-β2 抗体，也明显降低了胶原的沉积。

2.4.4肝细胞生长因子(HGF)HGF 是一种多功能多肽，它可以抑制成纤维细胞的增生、胶原的合成以及成纤维细胞向肌成纤维细胞之间的转化〔16〕。用含有HGF 基因的腺病毒载体转基因治疗由博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化显著地抑制了肺胶原的合成〔17〕。但目前为止还比较缺乏应用HGF 治疗IPF 的临床研究证据。

2.4.5血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)由血管紧张素转换酶(ACE)催化生成的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)具有促进细胞增生和ECM生成的作用。而ACEI可以明显降低大鼠血清中的ACE 活性，使肺内Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达减少，减轻了大鼠的肺泡炎及肺纤维化的程度。同时研究显示，Ang Ⅱ的1 型受体拮抗剂既可以减少胶原沉积，又可以通过抑制TGF-β表达而减轻肺损伤以及肺纤维化〔18〕。

2.5抗凝治疗IPF时AECs的损伤和异常修复可以导致血管的损伤，使血液成分渗出并提供ECM，刺激组织因子(TF)与纤溶酶原激活因子抑制因子1和2(PAI-1和PAI-2)激发凝血的级联反应，使得损伤部位的纤维素沉积，此时，肺血管中可能存在血栓。目前对于IPF 抗凝治疗的研究甚少，需进一步的进行基础以及临床研究。

目前针对IPF的治疗有许多热门的靶点，如TGF-β、半乳糖凝集素-3、酪氨酸激酶抑制剂、干细胞、肺移植以及一些中药治疗，都已经成为目前IPF治疗进展中的靶向研究。

3总结与展望

目前对于IPF的研究并不成熟，很多理论还没有明确定论，而IPF是一种致死性的疾病，2011年IPF的诊断和治疗指南中又强调了其自然病程的变异很大，并且无法预测。因此早期发现，早期诊断以及及时的治疗，对改善患者生活质量，延长患者生命有着重要意义。相信随着我们研究方法的不断改进，并且进一步的从细胞因子或基因等更深层次研究上的突破，会逐步明确该病的发病机制及诊断方法，并将最终找到治疗靶点以攻克这一人类顽疾。

4参考文献

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〔2013-12-17修回〕

(编辑李相军/滕欣航)