促红细胞生成素对鉴别真红和继发性红细胞增多症的意义

许锦花 张传辉 邸 鑫 金 鑫 李小丰 赵 岩 王秀丽

(吉林大学第二医院肿瘤血液科，吉林 长春 130041)

真性红细胞增多症(PV)治疗主要应用抑制骨髓红系细胞异常增生的细胞毒药物、干扰素及放血疗法。JAK2 V617F基因突变检测在鉴别诊断中起决定性作用，但目前文献报道阳性率在85%～95%，且偶有假阳性和假阴性的情况，因此促红细胞生成素(EPO)水平、血液学参数及临床特征可作为临床医生鉴别PV和继发性红细胞增多症的重要参考指标。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2011年1月至2015年2月我院收治的24例红细胞增多症患者，其中符合PV诊断标准〔1，2〕13例，男7例，女6例，年龄50～81岁，平均61.9岁;继发性红细胞增多症患者11例，男9例，女2例，年龄42～53岁，平均年龄48.9岁，其中3例继发于缺血性心脏病、5例继发于慢性阻塞性肺疾病(COPD)，继发于先天性心脏病、睡眠呼吸暂停各1例，诊断脑梗死1例。

1.2统计学方法 采用SPSS21.0软件行t检验、Mann-Whitney U检验及Fisher精确检验法。

2结果

2.1PV和继发性红细胞增多症患者血清EPO水平比较24例患者均检测了血清EPO水平，13例PV患者中5例血清EPO水平低于参考值，8例在参考值范围低限，11例继发性红细胞增多症患者5例血清EPO水平明显高于参考值，6例在参考值范围高限。PV组平均血清 EPO水平〔3.25(1.905，7.785)mIU/ml〕显著低于继发性红细胞增多症患者〔13.22(7.85，31.59)mIU/ml〕(P＜0.01)。

2.2PV和继发性红细胞增多症患者血常规各项指标比较患者血红蛋白值〔(212.5±190.7)g/L〕、血细胞比容〔(65.9±6.7)%〕、白细胞计数〔(16.4±10.3)×109/L〕及血小板计数〔(431.6±228.8)×109/L〕均显著高于继发性红细胞增多症患者(P＜0.05)，继发性红细胞增多症患者平均红细胞体积〔(96.7±7.7)fl〕显著大于 PV 组〔(159.6±81.5)fl〕(P＜0.05)。

2.3两组血清乳酸脱氢酶(LDH)水平比较 PV患者血清LDH水平〔474.1±128.3(μ/L)〕和继发性红细胞增多症患者LDH水平〔318.3±129.0(μ/L)〕均高于参考值范围，但PV组较继发性红细胞增多症组明显升高(P＜0.05)。

2.4两组骨髓巨核细胞数目比较 PV患者骨髓巨核细胞数〔(228.58±190.74)个〕高于继发性红细胞增多症组〔(138.11±182.90)个〕，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.5JAK2 V617F基因突变检测 11例JAK2 V617F基因突变阳性，2例阴性，阳性率为84.62%;继发性红细胞增多症患者中8例行JAK2 V617F基因突变检测，全部为阴性。

2.6临床特征 两组发病情况男性均多于女性，但差异无显著性(P＞0.05);继发性红细胞增多症患者发病平均年龄为(48.9±13.7)岁，PV患者平均年龄为(61.9±7.9)岁，两组差异显著(P＜0.05)。PV患者中有8例不同程度脾大，明确有COPD的继发性红细胞增多症5例肝界下移，但无明显脾大。

3讨论

PV是骨髓增殖性疾病(MPD)的一种类型，2008年WHO新修订的慢性髓细胞系肿瘤分类中已将MPD更名为骨髓增殖性肿瘤(MPN)，意在强调这组疾病的肿瘤性质〔3〕。继发性红细胞增多症原因很多，常见原因为各种缺氧所致EPO代偿性增多、病理性EPO产生增多及外源性EPO产生增多。PV治疗目标是抑制骨髓红系细胞异常增生、降低血容量、减少血黏度、消除红细胞增多所致的各种症状和体征、减少血栓栓塞及出血性并发症、提高生活质量并延长生存期，继发性红细胞增多症主要治疗原发病。

目前已经明确JAK2 V617F是发生在造血干(祖)细胞水平的体细胞功能获得性突变，发生突变后即使在无EPO存在的条件下，也可引起JAK2激酶及下游信号转导通路的持续活化和增强，导致细胞恶性增殖和凋亡抑制，最终引起PV的发生〔4～9〕，因此，JAK2 V617F及其与 JAK2相关的基因突变对 PV的诊断具有重要价值。虽然JAK2 V617F基因突变已被认为是PV特异性的基因标志，但是由于部分血小板增多症和原发性骨髓纤维化患者中也存在有JAK2基因突变，且极少部分PV患者JAK2基因突变阴性，此时依靠血清EPO水平、血液学相关指标以及临床特征综合分析对于鉴别PV和继发性红细胞增多症具有重要作用。

EPO由165个氨基酸残基组成，分子量为34 kD，肝细胞和巨噬细胞也有少量合成，其基因位于7号染色体长臂22区，主要作用是促进晚期红系祖细胞增殖、分化及幼红细胞的成熟，加速网织红细胞的释放及提高红细胞膜抗氧化酶活性等〔7，8〕。本研究证实血清EPO水平是诊断真红的一项主要指标之一。各种原因的继发性红细胞增多症与EPO水平升高有关〔9〕，EPO水平降低，则支持PV诊断，EPO水平升高，多为继发性红细胞增多症;特别在JAK2 V617F突变阴性条件下EPO水平对于鉴别PV和继发性红细胞增多症具有重要价值。

本研究提示血常规上述指标变化对于鉴别JAK2 V617F阴性患者红细胞增多有一定参考价值。PV患者常伴有白细胞计数和血小板数量增多，其原因为JAK2 V617F突变不仅引起骨髓红系异常增生，还可诱发血小板生成素受体(TPOR)、粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR)等活化及信号传导异常，造成巨核细胞系及粒系祖细胞异常增殖。此外继发性红细胞增多症患者基础疾病导致的叶酸或VitB12缺乏。

LDH升高与细胞坏死和(或)恶性疾病有关，所以继发性红细胞增多症患者LDH增高程度取决于原发病，在两种疾病鉴别诊断中价值不大。

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