硫酸钙骨移植替代物作为局部抗生素载体在开放性骨折中的应用

黄玉龙 谭 磊 张海鹏 汪 建 王成学

(吉林大学第一医院创伤骨科，吉林 长春 130021)

感染是开放性骨折最主要的并发症，研究〔1〕显示全身抗生素的应用能有效减少感染的发生，近年来我院将硫酸钙骨移植替代物作为局部抗生素缓释系统载体应用于开放性骨折局部以起到预防感染的作用，取得了确实有效的治疗效果，相比其他药物载体有着更为显著的优势。

1 资料与方法

1.1 对象 我院2011年9月至2014年3月应用混合抗生素硫酸钙骨粉治疗开放性骨折42例。其中男27例，女15例，平均年龄54.3岁。所有患者都是高能量损伤，其中交通事故28例，高空坠落伤14例。肱骨干开放性骨折2例，肱骨髁间开放性骨折4例，股骨干开放性骨折9例，髌骨开放性骨折5例，胫腓骨开放性骨折19例，跟骨开放性骨折2例。按照Gustilo-Anderson(GA)分型Ⅰ型6例，Ⅱ型13例，Ⅲ型23例(ⅢA 9例，ⅢB 10例，ⅢC 4例)。

1.2 手术方法 所有病例开放性创口均经过彻底冲洗，严格地清创处理，骨折的有效复位、固定。混合抗生素的硫酸钙骨移植替代物制作方法:①针对Ⅰ型及Ⅱ型开放性骨折:将一只(50 mg)万古霉素(Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories)和一只(50 mg)美罗培南(Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.6-8，Doshomachi 2-chome，Chuo-ku，Osaka，Japan)混入 2 ～3 g 硫酸钙骨移植替代物(Biocomposites Ltd，Keele Science Park，Keele，Staffordshire，England.ST5 5NL)，混匀后，加入适量专用骨粉凝固液体待其黏稠后加入骨粉模板，待其完全凝固后形成含抗生素人工骨粒，可以根据不同的需要做成不同大小的骨粒。②针对Ⅲ型开放性骨折:将两只(100 mg)的万古霉素和两只(100 mg)美罗培南混入4～5 g硫酸钙骨移植替代物，混匀后，加入适量专用骨粉凝固液体待其黏稠后加入骨粉模板，待其完全凝固后形成含抗生素人工骨粒。将人工硫酸钙骨粒植入骨折断端及软组织创面。对于无足够软组织覆盖的创面应用真空负压吸引装置(vsd)覆盖创面;软组织覆盖丰富的骨折经正常皮肤留置引流。创面清洁者Ⅰ期缝合伤口;创面污染严重、无法确保清创彻底及软组织缺损较重患者多次清创、Ⅱ期缝合、皮肤移植、皮瓣覆盖等方法关闭创面。

术后处理:合并全身应用抗生素(头孢类抗生素2次/d静脉输液)，术后予以常规换药，每次换药时均采集创口周围渗液送检细菌培养，负压引流待引流量少于25 ml拔出(2～3 d)，术后第3天、第7天、拆线前、术后每月复查血常规、红细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(CRP)以判断有无感染发生。

2 结果

本组42例患者全部获得术后随访，随访3～18个月，平均10.1个月，34例患者创口一期愈合，8例软组织缺损较重患者Ⅱ期延迟缝合、皮肤移植、皮瓣覆盖后也均达到愈合，术后引流液的细菌培养均为阴性。患者ESR、CRP等指标术后3个月〔(9.44±2.55)mm/h，(2.91±1.23)μg/L〕较术前〔(33.10±7.33)mm/h，(5.77±2.73)μg/L〕明显下降，且随着术后时间的增加，逐步下降直至恢复正常范围。患者感染控制率达100%，创口一期愈合率达76.47%，所有患者创口最终经一期、二期处理后愈合率达100%，骨折愈合时间3～7个月，平均4.7个月。无手术直接相关并发症，且骨折愈合良好，肢体功能恢复良好，随访期间患者未出现感染迹象。

3 讨论

开放性骨折是创伤骨科的常见、多发病。开放性骨折多是因为受外伤暴力造成，同时伴有周围软组织、神经、血管、肌肉的损伤，病情较为复杂、治愈难度大。开放性骨折的软组织感染和创伤后形成骨髓炎是一个很重要的临床问题。感染容易使软组织和骨骼组织失去原有活力，使骨骼丧失其原有坚强稳定性，严重影响患肢术后的功能恢复，而且还浪费大量的医疗资源;如果感染长期不愈，非常容易形成感染性骨不连或者慢性骨髓炎，非常难以彻底治愈，甚至最终需要截肢。开放性骨折常采用GA分型，分型越高，感染的发生率也越高〔2〕。ⅢB及ⅢC型被认为是最严重的损伤，Ⅲ型开放骨折深部骨感染的发生率最高可达50%〔3〕。Craig等〔4〕的研究证明，GAⅢ型的开放骨折，仅接受全身抗生素的病人感染率为14.4%;而全身联合局部抗生素应用的患者感染率降低到2.4%。Bibbo等〔5〕用万古霉素/脱钙骨基质-硫酸钙骨移植替代物治疗33例踝关节内跟骨骨折并伴有中心部位松质骨缺损的患者获得了较好的效果，亦有报道将其作为药物载体应用于骨科疾病治疗感染的过程中。

针对开放性骨折现今常规的治疗过程为清创、坚强固定、闭合伤口及应用抗生素。而单纯就抗生素的应用方面，由于开放性骨折相比闭合性骨折有着较大的区别，抗感染尤为重要，因此抗生素的应用途径及时机十分重要。

局部抗生素缓释系统具有全身抗生素所没有的优势:(1)可以最准确地在所需部位置放，局部迅速达到峰值药物浓度并且维持较长时间，创口局部抗生素浓度可达到全身给药的100～200倍，因为局部浓度较高，虽然一些在全身应用抗生素时对细菌反应不敏感的药物在局部较高浓度药物的作用下仍然可以达到抑菌和杀菌的效果。(2)尽管局部药物浓度很高，但是用药总量及进入血液循环的药量小于全身用药，因而对全身主要器官产生较小的毒副作用、过敏反应等副作用。(3)当局部软组织发生感染或者手术治疗后的区域血供被破坏，而局部应用抗生素可直接作用于病变区域，因此局部病变缺血不会影响疗效。

在此基础上，多种局部抗生素缓释系统应运而生。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥链珠为目前应用局部抗生素中最常用的抗生素载体。早在1971年Buchholz等〔6〕就在德国使用PMMA骨水泥混合抗生素治疗关节假体周围感染，而Hedstrom等〔7〕1978年应用含抗生素骨水泥链珠治疗深部肌肉和骨骼感染，都取得了优异的效果。然而PMMA骨水泥链珠存在以下缺点:(1)不能为机体吸收，需2次手术取出，给患者带来痛苦，容易形成窦道和死腔，从而引起反复感染;(2)无成骨作用，不能对骨缺损进行修复;(3)链珠表面积小，其骨胶结构不利于抗生素的释放，只有极少数抗生素被释放出去;(4)链珠容易被纤维结缔组织严密包裹，限制了抗生素的释放，局部无法达到预期的抗生素浓度。为避免以上缺陷，人们开始研究使用其他的抗生素缓释系统，例如可吸收的庆大霉素胶原海绵。然而，在最近的一项临床随机对照试验中，海绵组反而有较高的手术部位感染率。据推测，原因在于抗生素释放的速度比海绵降解的速度快，在后期抗生素释放完毕后，遗留在伤口的海绵相当于异物，反而增加了伤口的感染率〔8〕。相比之下同样作为局部抗生素载体，人工硫酸钙骨移植物具有更显著的优越性:(1)具有良好的生物相容性、安全性及生物活性〔9〕，对局部组织无不良影响;(2)凝固后的强度与松质骨相当，可为骨骼提供短期的内部支撑;(3)可以逐步降解吸收，不影响组织的修复，通过微孔扩散，渗透压的作用和聚合物降解方式缓慢释放抗生素，最终可被完全吸收，平均需要2.7个月(1.5～6个月)〔10〕，从而长期保持局部的抗生素浓度，最大程度地释放抗生素，不需要再次取出，避免给患者带来痛苦及二次手术引起反复感染的可能性;(4)具有诱导成骨作用;(5)凝固的过程产热极少，对抗生素的抗菌作用无不良影响，可选择的抗生素范围大大增加。McKee等〔11，12〕在慢性骨髓炎和感染性骨不连患者中，应用混合妥布霉素的硫酸钙，发现其与抗生素骨水泥链珠疗效相当，而硫酸钙无需再次取出。而在调配硫酸钙骨粉、抗生素及其固化液时应严密注意其间的比例，否则影响骨粉固化成形。

但其也存在一定的问题，相比常规无植入骨粒患者常规换药过程中创口外渗时间较长，考虑是否与钙离子浓度较高而导致渗透压升高有关，创口周围较高浓度的抗生素浓度是否会造成骨折的延迟愈合等问题仍需进一步临床研究。

综上所述，硫酸钙骨移植替代物，作为一种新型的局部抗生素载体有着独特的优势，有望成为治疗开放性骨折预防感染的优选措施。

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