巴西蘑菇活性成分的免疫调节作用研究进展①

石少华 杨文涛 王春凤 李 玉 (吉林农业大学动物科学技术学院，吉林省动物微生态制剂工程研究中心，食药用菌教育部工程研究中心，长春 130118)

在人类社会生产生活中，由于真菌具有其独特的香味、鲜嫩的口感、丰富的生物活性成分、重要的营养价值和药用价值而被大量种植和广泛应用［1］。巴西蘑菇是一种生长在巴西、秘鲁等地的一种珍贵的食、药用真菌，属担子菌亚门、层菌纲、伞菌目、蘑菇科、蘑菇属，在日本称为“姬松茸”，在中国也称为“粱金菇”。自1893 年发现以来，被世界各地大量栽培种植，其中巴西种植量最大。巴西蘑菇不但味道鲜美，营养丰富，而且含有多种矿物质、维生素、蛋白质、低脂肪、多糖和甾醇等营养或生物活性物质。传统上，人们将巴西蘑菇作为常规食物摄入体内，且早期许多学者都热衷于研究巴西蘑菇活性成分的提取纯化及成分分析，而其活性成分的作用研究较少以至于没有更好地利用其药用价值。现在的观点认为巴西蘑菇的生物活性成分可以有效激活和调节机体免疫系统［2］。研究表明巴西蘑菇多糖可通过刺激免疫细胞发挥抗肿瘤作用，初步推测可能是激活巨噬细胞产生肿瘤坏死因子发挥抗肿瘤效应［3，4］。最近，研究发现低分子量巴西蘑菇多糖可以增强树突状细胞(Dendritic cells，DC)Th1 型免疫反应，可能具有免疫佐剂的调节作用［5］，也有研究证实适当浓度的巴西蘑菇多糖能促进DC 分化成熟，增强DC 的抗肿瘤作用［6］。此外，巴西蘑菇及其提取物还有降血脂、护肝、抗菌和抗氧化等作用［7-10］。尽管人们已利用其药理作用用于治疗疾病以改善健康，但其生物活性价值并未得到良好的开发利用。本文通过查阅文献，详尽阐述了巴西蘑菇的生物活性作用，以期为更好开发利用巴西蘑菇的药用价值提供参考。

1 化学组分与药理作用

巴西蘑菇含有丰富的子实体和菌丝体糖类和蛋白质，粗蛋白占38.3%～40%，总糖占34%～36%，且菌丝体含量高于子实体，均是香菇含量的两倍以上。其脂肪占2%～8%，碳水化合物占1%～55%，粗纤维占3%～32%和灰分占8%～10%等［11］。其活性成分包括多糖类、β-葡聚糖和葡甘露聚糖等。

众所周知，在诸多国家巴西蘑菇已经作为药用菌，并被广泛应用于各种相关疾病的预防和治疗。巴西蘑菇活性成分中蛋白质或者糖蛋白、葡聚糖蛋白复合物和β-葡聚糖相关的植物凝集素等被认为具有抗肿瘤活性［12］。近年越来越多的证据表明，巴西蘑菇的甾类衍生化合物和类固醇衍生物Blazein(巴西蘑菇的类似物)能够杀伤人类肺癌LU99 细胞，而对正常淋巴细胞没有任何杀伤作用［13］;体外实验证明，巴西蘑菇提取物蘑菇氨酸能杀伤白血病细胞。巴西蘑菇中的α-(1，4)-葡聚糖和β-(1，6)-葡聚糖具有免疫调节活性［14］;β-(1，6)-葡聚糖和α-(1，3)-葡聚糖具有抗菌作用［15］。巴西蘑菇最重要的组分-葡聚糖，具有增加机体免疫力、抗病毒、抗细菌和抗肿瘤等作用［16-18］。最近研究显示，巴西蘑菇还包含芳香剂肼类物质，如蘑菇氨酸及其衍生物等，其在IC50 为2.7～16 μg/ml 范围之间能能使细胞凋亡且呈剂量依赖关系［19］。

巴西蘑菇由许多组分组成，使用不同的方法可以获得不同的巴西蘑菇提取物。并且，因巴西蘑菇菌株差异性及其提取物制备方法的不同，巴西蘑菇提取物产生的药理作用也略有差别。有研究表明巴西蘑菇提取物β-葡聚糖的提取方法和生长条件决定其结构［12，20］。此外，研究者已经从多方面开发巴西蘑菇的各种药用生物活性功能。最近相关实验已经证实巴西蘑菇具有良好的治疗作用［11］，并鉴定出源自巴西蘑菇的新型免疫调节生物活性成分，给癌症和免疫缺陷患者带来了曙光。值得提出的是，该菌已被当作一种药用食物预防癌症、糖尿病、肝损伤和延缓疼痛等［21-23］。

2 药理活性研究

2.1 免疫调节作用 巴西蘑菇具有良好的免疫调节作用［24］。诸多体外实验证明，利用热水提取和乙醇沉淀法从巴西蘑菇菌丝体和子实体分离的多糖具有免疫增强、免疫调节和诱导细胞因子产生的作用。巴西蘑菇多糖可作为诸多细胞因子的诱导物，使各种免疫调节细胞因子及其受体基因得到表达［25］，如能诱导IL-12 和干扰素的产生。应用乙醇沉淀提取方法获得的菌丝体和子实体提取物如B-4、B-5，具有明显诱导巨噬细胞(大鼠骨髓分离)产生TNF 和分泌IL-8 的作用［12］。其他提取物如木质素衍生物能诱导巨噬细胞分泌TNF-α 和一氧化氮，发挥抗病毒及抗癌活性［26，27］。有关体外实验证实，巴西蘑菇还能促进外周血单核细胞(PBMC)分离的树突状细胞分泌细胞因子和趋化因子，主要是促炎性细胞因子和化疗细胞因子IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17 和MIP-1β 等［28］。另外，虽然巴西蘑菇诱导促炎性细胞因子的抑制作用具有剂量依赖性与先前在小鼠模型中研究不同巴西蘑菇提取物的结果并不一致，但巴西蘑菇的某些葡聚糖能打破小鼠肠屏障可以解释这一现象［28］。

有实验表明巴西蘑菇还能激活自然杀伤细胞活化［29］;野生型巴西蘑菇热水提取物(蛋白-葡聚糖)还能调节树突状细胞成熟［30］。巴西蘑菇子实体和菌丝体的灰分还能通过人体血清旁路途径激活补体系统。此外，机体感染细菌时，巴西蘑菇能提高天然免疫能力也证明其具有一定的生物活性［31］。这些研究表明，巴西蘑菇组分通过作用于不同的免疫系统生物受体激活不同的免疫细胞发挥相应的免疫调节作用。

2.2 免疫佐剂作用 研究发现巴西蘑菇多糖还具有免疫佐剂作用。使用巴西蘑菇小分子量多糖ABP AW1 与OVA 联合免疫小鼠，可显著诱导抗原特异性CD4+T 细胞活化，增加脾脏CD4+CD69+T细胞以及Th1 细胞因子IFN-γ 的表达［32］。另外，免疫ABP AW1/OVA 还能提高OVA 特异性IgG2b 抗体滴度［32］。这些结果证实ABP AW1 能显著提高小鼠抗OVA 的体液免疫和细胞免疫反应，表明ABP AW1 主要调节Th1 型免疫反应，很可能成为一种新型免疫佐剂。

2.3 抗过敏作用 目前，有研究表明巴西蘑菇提取物还具有抗过敏活性［32］。预先口服巴西蘑菇多糖粗提物能预防卵清蛋白皮下过敏动物过敏;同样口服巴西蘑菇多糖粗提物也能治疗卵清蛋白皮下过敏动物，两者都能使动物免受IgE 免疫球蛋白介导的过敏反应［33］。巴西蘑菇处理过的脾细胞培养上清液用于治疗过敏小鼠，能增加与变态反应诱导Th2反应相关的辅助性T 细胞反应。Th1/Th2 二分法认为，抗肿瘤和抗感染的Th1 应答与Th2 应答呈负相关，但在脾细胞中发现上述原理也有助于说明巴西蘑菇的抗过敏、抗肿瘤、抗感染作用。

2.4 抗糖尿病作用 有关研究利用糖尿病大鼠证明了巴西蘑菇提取物具有抗糖尿病活性［34］。其纯化的β-葡聚糖具有抗高血糖、抗高甘油三酯血症、抗高胆固醇血症和抗动脉硬化的活性［34，35］。利用链脲佐菌素诱导的糖尿病患者，验证巴西蘑菇热水提取物乙酸乙酯的作用，结果证实巴西蘑菇具有降血糖作用，且有治疗糖尿病的功效［34］。另外，利用链脲霉素诱导的糖尿病大鼠也证明了巴西蘑菇热水提取物乙酸乙酯的活性，其降血糖作用表明巴西蘑菇有可能被应用于糖尿病的治疗［34］。

2.5 抗癌和肿瘤抑制作用 诸多研究已经证实巴西蘑菇具有抗肿瘤活性［11，36］。巴西蘑菇中主要的抗肿瘤成分是多糖提取物和蛋白质结合的多糖复合体。巴西蘑菇多糖可以抑制肿瘤形成［37］，表明其具有直接的抗肿瘤功效，防止肿瘤转移，尤其与化疗结合使用时，功效更加显著。多糖抗肿瘤作用需要一个完整T 淋巴细胞参与和胸腺依赖免疫机制介导其活性。它们能激活巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和细胞因子，如白细胞介素，干扰素和集落刺激因子以触发快速剧烈的“网络型”免疫反应。

在纤维肉瘤小鼠和白血病BALB/c 小鼠模型中，口服巴西蘑菇提取多糖复合物通过红外光谱、核磁共振和核磁共振光谱证明其抗肿瘤机制。此外，它还能提高其他化疗药物抗肿瘤的作用［19，38，39］。其作为一类新的生物反应调节剂抗癌药用菌已经应用于手术中，并将在化疗和放疗等癌症治疗新方法上成为一种新的生物反应调节剂。

最新研究表明，巴西蘑菇提取物ABE 能通过肠上皮细胞活化巨噬细胞，调节宿主免疫系统发挥抗肿瘤作用［40］。研究人员利用Caco-2 细胞系和RAW264.7 细胞系构建体外肠模型，ABE 处理后能显著增加TNF-α 的产生。然而，添加过氧化氢酶后再用ABE 处理能完全抑制TNF-α 的产生，但添加超氧化物歧化酶却不能抑制其产生［40］。此研究表明ABE 能提高Caco-2 细胞释放过氧化氢并活化巨噬细胞，此现象对免疫系统清除肿瘤细胞极其重要。

2.6 抗突变作用 据报道，在癌症动物模型上已经开展有关遗传毒性的实验研究(例如，DNA 损伤和畸变试验)。Angeli 等［41］在体外研究中证实巴西蘑菇提取物葡聚糖并没有抗遗传毒性或抗突变作用，但在试验中巴西蘑菇β-葡聚糖能防护苯并芘造成的DNA 损伤，推测β-葡聚糖能通过捕捉其激活时产生的自由基与苯并芘结合发挥作用。为了研究巴西蘑菇在体内潜在的抗突变作用，Delmanto 等［42］利用骨髓微核试验(micronucleus test in bone marrow，MNPCE)和末梢血微核试验(micronucleus test in peripheral blood，MNRET)证明巴西蘑菇对内环磷酰胺(Cyclophosphamide，CP)诱导小鼠细胞具有抗突变的作用。还通过给瑞士雌性小鼠腹腔注射不同温度(4℃，21℃和60℃)的提取物或CP 与食用菌溶液混合物的实验证明了在MNPCE 中具有相同的保护作用。在小鼠的骨髓和外周血中，不同谱系的食用菌混合物水溶液通过CP 能抑制诱导微核试验，与混合谱系相比，无论是小鼠的骨髓还是血细胞单一谱系均不能降低CP 诱导MN 的频率［42］。实验结果证明，在某些情况下此类蘑菇具有的抗突变活性，可能有助于抗癌作用。

另外，近年研究证实不同温度条件下巴西蘑菇粗提物抗诱变作用略有差别。有关研究评价了4℃和25℃条件下巴西蘑菇提取物对阿霉素引起的人淋巴细胞DNA 链断裂和染色体畸变(CA)的影响［43］。结果表明上述两种温度下巴西蘑菇都能减轻阿霉素诱导的DNA 损伤，但在25℃条件下巴西蘑菇提取物处理下CA 更加敏感。不同温度条件下巴西蘑菇提取物都能对人淋巴细胞产生抗遗传毒性和抗染色体断裂效应，表明巴西蘑菇提取物有望成为一种体内抗染色体断裂剂。

2.7 抗炎和抗菌作用 巴西蘑菇还具有抗炎活性，最近越来越多研究表明巴西蘑菇已经应用于治疗患有炎症性肠炎病(IBD)患者［44］。自身免疫性疾病克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者口服高浓度巴西蘑菇混合物12 天后，巴西蘑菇提取物能促进患者的抗炎作用且无毒副作用。

科学研究者以市场上主要巴西蘑菇产品为原料，利用致命肺炎球菌败血症(革兰氏阳性)小鼠模型为载体评估了巴西蘑菇提取物的抗菌作用［45］。结果证明预先口服巴西蘑菇粗提物(89%的巴西蘑菇)的败血症小鼠组是唯一无败血症症状的组别［45］。另外，预先口服巴西蘑菇粗提物的小鼠在血液细菌数量和提高动物存活率方面也是最有效果的一组。另一个利用革兰氏阴性菌感染小鼠的实验证明了巴西蘑菇提取物可以降低菌血症的发病率且能提高存活率［46］。有种科研观点认为，这种现象的形成可能是由于额外的生物活性成分的存在和两种其他担子菌纲蘑菇成分之间的协同效应或是种植、加工方法的不同引起的［29］。由于巴西蘑菇粗提物是唯一具有抵抗细菌性败血症的物质，所以这种特殊的蘑菇提取物也被用于其他动物模型和临床研究(过敏、丙型肝炎病毒感染、传染性法氏囊病、多发性骨髓瘤、结肠癌等)。

2.8 抗病毒作用 巴西蘑菇抗病毒作用的研究报道目前较少，研究的内容主要是巴西蘑菇多糖对疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、西马脑炎病毒等的抑制作用［47，48］。巴西Bruggemann 等［47］研究了巴西蘑菇水提物对人单纯疱疹病毒-1(herpessimplex virus type 1，SV-1)与牛疱疹病毒-1(bovine herpes virustype1，BoHV-1)感染的抑制作用。结果显示巴西蘑菇水提取物对病毒有直接杀伤或抑制病毒复制作用。作者认为在病毒吸附细胞前和病毒复制过程巴西蘑菇都起抑制作用，在疱疹病毒感染中出现对现有药物耐药的病毒株时真菌提取物可以作为可能的替代治疗药物。巴西Faccin［48］等研究巴西蘑菇子实体的水提取物(aqueous extracts，AqE)、乙醇提取物(ethanol extracts，EtO-HE)和分离的多糖(polysaccharide，PLS)对脊髓灰质炎病毒(Poliovirus type 1，PV1)的作用。

3 结语

巴西蘑菇有很高的药用价值，不仅有良好的预防功能且有重要的治疗作用，成功用于癌症，炎症、糖尿病和免疫紊乱的治疗，且有抗氧化功能。巴西蘑菇的广谱生物活性暗示了其药理机制应该有更深入的研究。我国可以参考外国文献、运用现代科学方法对巴西蘑菇药理作用机制及物质基础进行深入的研究，使巴西蘑菇得到全方位的合理开发。但其安全性尤其蘑菇氨酸和衍生物的毒性及致癌方面更应该引起高度重视。一旦有研究证实巴西蘑菇没有任何毒副作用，那么它将会是替代治疗药物的最佳选择。

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