醋甘遂的研究进展

曹亮亮， 丁安伟， 窦志华， 王文晓， 张 丽

（南京中医药大学，江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心，江苏南京210023）

醋甘遂的研究进展

曹亮亮， 丁安伟， 窦志华， 王文晓， 张 丽*

（南京中医药大学，江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心，江苏南京210023）

本文通过对醋甘遂的炮制工艺、化学成分、药理作用、毒理研究、临床应用等方面研究进展的综述，探讨醋甘遂深入开发利用的前景。

醋甘遂；炮制工艺；化学成分；药理作用；毒理研究；临床应用

甘遂为大戟科植物甘遂Euphorbia kansui T.N.Liou ex T.P.Wang的干燥块根，主产于山西、甘肃、陕西、宁夏、河南等地，始载于 《神农本草经》。其性寒，味苦，有毒，归肺、肾、大肠经，具有泻水逐饮、消肿散结的功效，临床多用于治疗肝硬化腹水、胸腔积液、水肿、咳喘、二便不利等症。甘遂毒性较强，中医临床历来采用醋制以降低其毒性，缓解其药性。为了更好地开发利用这一药材资源，本文从醋甘遂的炮制工艺、化学成分、药理作用、毒理研究、临床应用等方面进行综述，以期给其更全面深入的研究和应用开发提供一定参考。

1 炮制工艺

我国古代文献记载的甘遂炮制方法多达20余种，如炒制、醋制、麸制、煨制、甘草制、胡麻制等。

甘遂醋制法最早出现在宋代，太医院 《圣济总录》创制了 “醋炒干”［1］法；金代 《宣明论方》用 “醋拌湿，炒”［2］法；元代 《丹溪心法》 亦用 “醋拌炒”［3］法；清代《杂病广要》记载 “醋糊丸如梧子大”［4］；《金匮翼》则沿用 “醋炒”［5］法。除此之外，还有醋煮法［6］等。甘遂醋制法运用广泛，沿用至今，收载于历版 《中国药典》和 《全国中药炮制规范》中。2010版 《中国药典》中仅收载生甘遂和醋甘遂两种饮片。

对醋甘遂现代炮制方法的研究多从醋制方法、火候、用醋量等因素着手。李征军等［7］研究表明，在甘遂醋制过程中，醋润和加热两个过程起协同效果。王克周等［8］发现，以甘遂质量30%的醋炮制可显著降低其毒性，缓和利尿作用，且祛痰效果较好。曹艳等［9］报道，甘遂醋制工艺中的炮制火候以武火 （280℃）炒制10 min为佳。张丽等［10］在研究醋甘遂饮片炮制工艺时，运用正交法，选取甘遂主要毒性成分之一的3-O-（2，4-癸二烯酰基）-20-O-乙酰基巨大戟二萜醇为指标，确定其最佳炮制条件为加入甘遂质量30%的醋，260℃炒制9 min。

2 化学成分与质量分析

李春发［11］从甘遂醋制品中分离鉴定出11个化合物，除甘遂中已有的kansuinin A、kansuinin B、kansuinin E、大戟二烯醇、β-谷甾醇外，还有4-O-乙酰基-5-O-苯甲酰基-3β-20-去氧巨大戟萜醇、3-O-癸烷酰基-齐墩果-12-烯、5，20-丙缩酮-3-O-（2，3二甲基丁酰基）-13-O-正十二烷酰基-4α-羟基-巨大戟醇、角鲨烯、邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯、3β-乙酰基-11，13（18）-齐墩果二烯等。张丽等［12］建立了甘遂与其醋制品中3种二萜类成分3-O-（2＇E，4＇Z-癸二烯酰基）-20-O-乙酰基巨大戟二萜醇、3-O-苯甲酰基-20-去氧巨大戟二萜醇和甘遂大戟萜酯C的HPLC含量测定方法，为甘遂与醋甘遂饮片的质量控制提供了依据。李征军等［7］报道，甘遂醋制后，假白榄烷型二萜类成分甘遂萜酯A和甘遂萜酯B的含量有所降低。修彦凤等［13］分离鉴定了甘遂醋制后含量降低的3个成分，分别为3-O-（2，3-二甲基丁酞基）-13-O-十二烷基酰基巨大戟二萜醇、β-谷甾醇、大戟二烯醇。邵霞等［14］发现，甘遂的挥发油成分在醋炙前后发生了较大变化，其中2，6，10，14-四甲基-十五烷、十八烷、十六酸甲酯、2，6-二叔丁基对甲酚、苯乙烯、三十四烷这6个成分含量降低；2，6，10，14-四甲基-十六烷、正二十七烷这2个成分消失；油酸乙酯、正癸酸、十四烷醛等15个新成分出现。张姗姗等［15］报道，甘遂醋炙品的多糖得率高于生品，推测可能是甘遂醋炙有利于多糖类成分溶出或能促进其它成分转化为多糖。石典花等［16］发现并证实了甘遂经醋炙后，大戟二烯醇在高温汽化过程中转化成其光学异构体羊毛甾醇，因而含量降低。

3 药理作用

3.1 泻下作用 甘遂可刺激肠管，促进肠蠕动，从而加速推动肠内容物，产生泻下作用。聂淑琴等［17］研究发现，甘遂生品、醋制品和甘草制品的醇提物对小鼠致泻的半数有效量 （ED50）分别为0.59、3.26和4.79 g/kg，表明甘遂炮制后，其泻下作用显著减弱。刘艳菊等［18］发现，甘遂醋制品中各极性部位与生品相比，其泻下作用均有所缓和。耿婷等［19］报道，甘遂中具有泻下作用的主要成分大多为二萜类。

3.2 利尿作用 王俐文等［20］报道，甘遂水煎液对大鼠尿量和尿钠排出量均无明显影响，但它对正常及实验性腹水模型动物均无利尿作用，反而有尿量减少的倾向，推测其利尿效果可能与机体的机能状态有关［21］。聂淑琴等［17］实验证明，甘遂醇提物具有利尿作用。曹艳等［22］发现，醋甘遂醇提物的中、低剂量与甘遂醇提物相比，其利尿作用更强。

3.3 祛痰作用 王克周等［7］采用小鼠气管段酚红排泌法时发现，醋甘遂水煎液具有良好的祛痰作用。

3.4 抗肿瘤作用 曹艳等［23］观察甘遂生品、醋炙品醇提物和其不同极性萃取物对肿瘤细胞增殖的影响。结果发现，甘遂生品醇提物能较好地抑制MCF-7细胞，而对A549、HepG2细胞则无抑制作用；水提物对MCF-7细胞无抑制作用，低浓度下也不抑制A549、HepG2细胞，但高浓度下反而可促进其增殖；醋炙甘遂乙酸乙酯部位可较好地抑制体外肿瘤细胞增殖，但其水提物则无任何效果。

4 毒理研究

甘遂具有损伤肝细胞［24］、 致炎［25］及促发肿瘤［26］等毒性，对皮肤、黏膜和胃肠道均有严重的刺激作用。张丽等［27］发现，甘遂主要毒性成分为巨大戟烷型二萜类化合物和含有8-烯-7-酮结构的三萜类化合物。修彦凤等［13］报道，醋炙后甘遂毒性成分的含量均有所降低。束晓云等［28-29］推测其减毒机制可能是醋炙使其毒性成分发生了含量改变和结构转化。

刁义平［30］研究了生、醋甘遂水提及醇提物对家兔眼和皮肤的刺激性。发现生品醇提物刺激性较强烈，而醋品刺激性则显著降低，二者与对照组比较，差异均有显著统计学意义 （P＜0.01）；生品、醋品水提物均无明显刺激性，与对照组比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。耿婷等［31］发现，甘遂的刺激性成分主要集中在乙酸乙酯和二萜部位，炮制后毒性则显著降低。

杨艳菁等［32］发现，生甘遂醋制后对肝脏的氧化性损伤有所减轻，推测可能是通过降低它对肝组织细胞膜通透性的影响及肝脏氧化损伤而实现的。颜晓静等［25］报道，醋制可显著降低生甘遂对LO2细胞增殖抑制作用 （P＜0.01）和形态变差趋势。张丽等［33］认为，甘遂醋制降低肝毒性的机制可能是影响LO2细胞周期，减少肝细胞凋亡和坏死，降低对肝细胞增殖抑制作用，从而增加细胞存活率。高兰等［34］发现，甘遂醋炙品乙酸乙酯部位对小鼠胃肠道黏膜的氧化损伤较甘遂生品显著降低 （P＜0.05，P＜0.01）。推测其机制可能是通过提高SOD酶活力及自身抗氧化能力，减少自由基在机体内存积，减轻线粒体氧化磷酸化功能受损程度，最终降低氧化损伤程度而实现的。曹艳等［22］研究甘遂生品、醋炙品对小鼠肾脏的毒性作用时发现，醋炙品无明显毒性。

戴荣兴等［35］报道，甘遂醋制、甘草制均可降低毒性。曹雨诞等［36］考察甘遂不同炮制品对斑马鱼的急性毒性差异，得出毒性顺序为甘遂生品＞清炒品＞醋润品＞醋炙品。夏艺［37］在对甘遂生、醋品不同溶剂提取物的急性毒理实验中发现，甘遂醋制品石油醚、氯仿及乙酸乙酯部位致小鼠死亡量较甘遂生品均显著减少，LD50指数增大，表明甘遂醋制后毒性降低。李燕［38］分别用甘遂生品与醋制品的石油醚部位进行小鼠灌胃给药。发现生品组给药后，小鼠出现怠动、蜷卧、嗜睡渐进性加重、精神萎靡等中毒症状，1 h后即出现死亡；醋品组给药后，小鼠出现相对较轻的类似中毒症状，1.5 h后出现死亡。以上研究显示，醋甘遂的毒性较甘遂生品有所减弱，但仍存在一定毒性。

杨永霞等［39-40］研究甘遂醋制前后引起的大鼠血浆代谢组学变化，以初步探讨其减毒的代谢调控机制。实验发现，与甘遂生品比较，醋制品可显著升高大鼠血浆中3-羟丁酸盐、脂质、葡萄糖含量，降低乳酸、肌酸/肌酸酐含量，且醋制品组中的大鼠血浆代谢谱图特征更接近正常组［40］。由此可见，甘遂醋制后毒性降低，并可调控机体能量和脂肪代谢，降低肝肾损伤。唐冰雯等［41］应用核磁共振技术（NMR）与正交-偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）方法，结合代谢组学途径，研究不同剂量下醋制甘遂的减毒作用。结果显示，甘遂生品可导致大鼠尿液中琥珀酸、柠檬酸、酮戊二酸、肌酸/肌酐含量降低，甜菜碱、牛磺酸、TMAO含量升高；醋制品低剂量下仅显著降低柠檬酸和α-酮戊二酸含量，而高剂量下仅显著降低琥珀酸、柠檬酸和α-酮戊二酸含量，升高甜菜碱、牛磺酸和TMAO含量，表明醋制可干预甘遂毒性的生物标志物，下调肝肾毒性指标，从而发挥其减毒作用，并具有剂量依赖性。

5 临床应用及其他

中医运用醋甘遂加味敷脐疗法治疗臌胀，吴师机在《理瀹骈文》［42］中系统地总结了该疗法，而赵学敏在 《串雅内外编》［43］中以甘遂、甘草等份研末，陈米醋适量调敷贴脐上。

魏晓燕［44］临床验证指出，肝硬化腹水治疗中使用甘遂越早，预后结果越好。1997年，刘学冠［45］应用醋甘遂粉治疗肝硬化腹水15例，结果显效9例 （60%），有效4例（26.7%），总有效13例 （86.7%）。2000年［46］，该作者又应用健脾散结汤加服醋甘遂粉治疗肝硬化腹水30例，结果显效8例 （26.7%），有效16例 （53.3%），总有效24例 （80%）。张兴会［47］应用杞地软坚消臌汤加服醋甘遂胶囊，治疗肝肾阴虚型肝硬化腹水26例，结果显效15例（57.7%），有效8例 （30.8%），总有效23例 （88.5%），与对照组相比，差异有统计学意义 （P＜0.05）。宋华等［48］自拟逐水膏外治肝硬化腹水48例，结果显效36例（75%）， 有效 10 例 （20.83%）， 总有效 46 例（95.83%）。

陈明校等［49］应用单味醋甘遂粉治疗慢性肾炎水肿1例。患者住院后采取大剂量速尿治疗，一度尿量达1 000 mL/24 h左右，继之又出现少尿，但腹部仍高度膨隆，重度水肿，腹胀难忍，即给予患者醋甘遂粉胶囊口服 （2 g/次，3次/d）。服药后尿量增多 （1 800 mL/24 h以上），稀水样便 （4～5次/d），服药1周后，腹水及双下肢水肿消失。

6 总结与展望

综上所述，目前对醋甘遂的研究多集中在炮制工艺、炮制前后化学成分与药理作用的变化和减毒机理上。修彦风等［50］报道，甘遂经醋制后，大部分成分含量降低，不同成分间的含量比例发生变化；束晓云等［51］报道，炮制前后指纹图谱有所改变，成分的定性定量尚待进一步研究；任树林等［52］报道，甘遂炮制减毒的物质基础可能与有毒成分的消失、含量减少或转化有关。

但是，目前关于醋甘遂的研究主要以生甘遂为基础，对其化学成分和药理作用的探索均不够系统。作为有毒中药，甘遂的临床应用受限于其毒性和效应物质基础尚未明确的困境，醋甘遂泻水逐饮的作用机制有待进一步揭示。

目前，有毒中药的现代毒理研究大多是在正常动物上进行，割裂了中医 “药证”之间的关联，忽略了中医 “有故无殒”的辨证思想，孤立地去评价药物。因而选择符合中医药证相应原则的水肿动物模型及生物效应指标，应用生物活性导向分离技术和现代色谱分析质量评价技术来探寻醋甘遂泻水逐饮的活性物质，通过胃肠水通道蛋白和肾素-血管紧张素-醛固酮系统来比较醋甘遂对生理和病理状态下动物的药效作用差异与量-效关系，通过氧化损伤和细胞凋亡途径来比较醋甘遂在生理与病理状态下的毒性作用差异与量-毒关系，以及通过对醋甘遂在生理与病理状态下体内ADME过程与血液和尿液代谢组的比较，从整体、组织、细胞及分子不同水平来研究它在生理与病理状态下效-毒-代谢-代谢组学等各方面的差异及特点，可有望揭示醋甘遂 “有故无殒”的内在本质，从而为其临床安全有效应用提供科学依据，并为有毒中药的科学应用基础研究提供思路与方法。

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：A

：1001-1528（2015）06-1317-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.035

2014-11-10

国家自然科学基金 （30973940，81373972）；江苏高校优势学科建设工程资助 （ysxk-2014）

曹亮亮 （1989—），女，硕士，研究方向为中药炮制与质量控制研究。Tel：13912974196，E-mail：caoliangliang320@ 163.com

*通信作者：张 丽 （1971—），女，博士，教授，博士生导师。研究方向为中药炮制与质量控制研究。Tel：（025）85811509，E-mail：zhangliguanxiong@163.com