2型糖尿病并发轻度认知功能障碍危险因素研究进展

刘梦姣 曾 慧

(中南大学湘雅护理学院，湖南 长沙 410013)

2型糖尿病可以引起多种组织、器官的结构和功能改变，病变累及全身，其合并认知功能障碍的研究也越来越受到重视。轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常老化和老年期痴呆的一个过渡阶段，在MCI阶段进行干预治疗，对延缓其认知功能的衰退，提高糖尿病患者的生活质量，有重大意义。本文就2型糖尿病患者并发MCI的危险因素进行综述。

1 糖尿病疾病本身相关的危险因素

1.1 血糖控制不良

1.1.1 血糖过高 高血糖可造成心脏、肾脏、眼底、周围神经的损害，也可以直接造成脑神经元的损伤并影响一些神经递质的表达，导致脑结构破坏及脑功能的改变。血糖持续升高破坏机体内环境的稳定，直接影响神经传导速度及神经递质受体的功能，引起认知功能损伤。

糖化血红蛋白(HbA1c)可间接反映血糖浓度的改变及糖代谢的状态，反映监测前2～3个月血糖的平均水平，不受空腹及胰岛素治疗的影响，可以作为糖尿病长期控制的良好指标。刘志辉等〔1〕对2型糖尿病患者的认知功能评分与HbA1c水平进行相关性分析，发现韦氏记忆量表中长时记忆、短时记忆中联想学习及理解记忆、总记忆得分与HbA1c水平呈负相关。而在Christman等〔2〕进行的前瞻性研究中，对516例2型糖尿病患者和8842例非糖尿病中老年人进行基线HbA1c测量和6年后的认知功能减退情况检查，发现高HbA1c能预测认知功能降低的发生。空腹血糖和餐后血糖是血糖监测的重要指标，Lee等〔3〕认为从事敏感工作如驾驶、高空作业等的2型糖尿病患者，需加强自我血糖监测、控制过高血糖的发生，这有助于其认知功能的维持及工作安全的保证。

1.1.2 血糖波动 血糖波动指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态，是糖代谢紊乱加重的征象之一。Zhong等〔4〕认为血糖波动是糖尿病并发症的一个独立危险因素，他对248例老年2型糖尿病患者进行为期3 d的连续血糖监测来评估血糖的波动，结果显示血糖波动幅度大、每天血糖差异大的患者简易智能精神状态检查(MMSE)得分较低，并指出针对控制血糖波动的治疗对维持糖尿病患者的认知功能有效。朱向阳等〔5〕根据每日7次的自主血糖监测得到的血糖波动幅度大小，将101例2型糖尿病患者分成两组，同时用蒙特利尔认知评估北京版量表检测患者的认知水平，结果显示血糖波动幅度大的患者视结构空间与注意力评分较低。可见，血糖不稳定状态损害糖尿病患者的认知功能。

1.1.3 血糖过低 低血糖状态干扰大脑的能量代谢，使神经元选择性坏死致海马萎缩。反复严重的低血糖可能对大脑造成累积性的损害，是持久认知损害的主要原因。低血糖在2型糖尿病患者中并不常见，但随着胰岛素治疗的延长、相关并发症的出现，低血糖的发生率增加。饮酒、增龄、不适当的运动也可能导致低血糖的发生〔6〕。Aung等〔7〕发现，有过至少一次异常严重低血糖发作的患者，晚年整体认知功能低下。总之，早期加强血糖管理能降低糖尿病的长期并发症〔8〕，但是认知功能是否能够维持仍有待进一步的研究。

1.2 胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症 IR指组织细胞对生理浓度胰岛素的生物反应性不敏感或无反应。高胰岛素血症是在糖尿病早期β细胞代偿性分泌更多的胰岛素来维持正常血糖形成，是IR的特征之一。高胰岛素血症通过降低β淀粉样蛋白的清除，胰岛素信号传导受阻来影响认知功能〔9〕。

Zhong等〔10〕对328例2型糖尿病患者进行空腹血糖和空腹胰岛素检测，发现高胰岛素血症、IR患者在定向、延迟记忆、计算等领域的认知功能受损。卢正红等〔11〕对89例2型糖尿病患者进行认知功能问卷调查，并采用稳态模式IR指数(HOMAIR)评估IR程度，发现HOMA-IR≥3.61组，MMSE总分、记忆(包括即刻记忆和短时回忆)、执行功能以及语言理解方面均较HOMA-IR≤3.61组差，表明IR进一步加重了2型糖尿病患者认知功能的损害。高胰岛素水平是认知功能下降的危险因子，但由于高胰岛素血症在2型糖尿病中并非持续存在，实际上，2型糖尿病到了后期胰岛素的分泌下降。因此，高胰岛素血症在糖尿病认知功能下降的作用有待进一步的研究证实。

1.3 2型糖尿病并发症

1.3.1 大血管病变 脑动脉硬化是糖尿病大血管并发症之一，脑血流动力学的改变，大脑慢性缺血、缺氧及能量代谢障碍等可引起认知功能的损害。颈-股动脉脉搏波传导速度，是近年来公认的反映大动脉弹性功能的指标，值越大弹性功能越差。Mehrabian等〔12〕对37例2型糖尿病患者和22例非糖尿病患者进行研究，发现2型糖尿病组的颈-股动脉脉搏波传导速度显著大于非糖尿病组，其注意力、执行功能、处理速度较非糖尿病人群差，提示2型糖尿病患者大动脉弹性功能差且与认知损害相关。颈动脉内膜中层厚度(IMT)也是近年来衡量动脉硬化的一个重要指标。Gorgone等〔13〕发现，2型糖尿病合并MCI的患者颈动脉IMT显著大于糖尿病认知功能正常的患者。糖尿病的糖代谢和脂代谢异常致大中动脉粥样硬化，累及脑动脉等，引起慢性认知功能减退的发生。

1.3.2 微血管病变 2型糖尿病微血管病变的典型改变是微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基膜增厚，以视网膜病变、糖尿病肾病最常见。Crosby-Nwaobi等〔14〕研究表明糖尿病性视网膜病变患者认知功能损害的发生率是没有合并视网膜病变的糖尿病患者的3倍以上，其中认知损害程度与糖尿病性视网膜病变严重程度的相关性在男性患者中突出，且认知受损的领域主要是语言学习和及时记忆方面。Imamine等〔15〕对67例2型糖尿病患者进行为期3年的纵向研究，脑微血管病变通过磁共振成像显示的无症状性心肌梗死和白质病变来诊断，发现基线脑微血管病变严重者3年后认知功能障碍的发生率明显增高。可见，糖尿病伴微血管病变加重认知功能的损害。

1.4 糖尿病合并症 2型糖尿病通常伴随有其他代谢紊乱的疾病如高血压、血脂异常等，这些伴随的疾病可能与认知功能的损害有关。Umegaki等〔16〕评估63例2型糖尿病患者基线、3年后、6年后的MMSE得分，观察各种临床指标，发现高密度脂蛋白低、舒张压高与认知功能下降有关。Petrova等〔17〕的研究显示糖尿病合并高血压患者，较单纯糖尿病患者认知功能损害的发生率高。

高同型半胱氨酸血症是认知功能损害的危险因素，金启辉等〔18〕研究发现糖尿病伴MCI组的血浆同型半胱氨酸的水平高于糖尿病认知功能正常组及对照组。Ford等〔19〕研究显示高血浆同型半胱氨酸的患者灰质面积较正常组少，多种认知领域的得分低。因此，严格控制糖尿病患者合并的其他疾病，对维持和延缓认知功能的减退有重要意义。

1.5 药物治疗 胰岛素对认知功能具有一定的作用，理论上应用胰岛素可以改善糖尿病患者的认知功能。黄文湧等〔20〕的研究显示，胰岛素治疗组的定向力、及时记忆力得分高于未治疗组和非胰岛素治疗组。但有多项研究发现，胰岛素治疗可引起认知功能明显下降。有研究显示2型糖尿病患者使用胰岛素治疗较口服药物和饮食疗法更容易引起语言和视觉记忆的下降。日本一项糖尿病人群研究〔21〕发现，在调整年龄、性别、HbA1c和糖尿病病程的影响后，发现使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者注意力和学习能力下降最明显。相比较之下，临床上广泛用来治疗2型糖尿病的比格列酮，最近表明能改善阿尔茨海默病(AD)早期阶段认知功能〔22〕。Pintana等〔23〕研究认为二甲双胍能有效改善外周胰岛素的敏感性，防止脑线粒体功能障碍，恢复学习行为。

Koekkoek等〔24〕对2型糖尿病患者治疗方式与认知功能关系进行研究，一组采取综合多因素(生活方式指导、严格管理代谢参数)治疗，另一组采取常规治疗，并分别在3、6年后进行认知功能测试，结果显示两组认知功能的减退并无差异。综上所述，降糖治疗可能是总体认知功能的保护性因素，但对于老年人总体认知功能的改善情况还有待进一步观察。

1.6 糖尿病病程 Chen等〔25〕对93例2型糖尿病并MCI患者及64例2型糖尿病认知功能正常患者的研究显示，MCI组糖尿病病程长于对照组，提示病程越长者其认知功能减退发生率越高。但也有研究表明认知功能的下降与病程无关，Heidari等〔26〕在调整年龄和教育背景后，对糖尿病患者病程＞5年组与病程＜1年组分别用韦氏记忆量表来检测记忆损害程度，发现两组韦氏记忆量表得分均低于平均水平，但两组的总得分及各项目得分并无显著性差异，表明糖尿病患者认知功能下降与病程无关。因此，2型糖尿病病程与认知功能的关系有待进一步探究。

2 非糖尿病疾病本身相关的危险因素

2.1 遗传因素

2.1.1 载脂蛋白(Apo)Eε4等位基因 Dore等〔27〕通过横断面调查评价ApoE基因多态性与2型糖尿病在认知功能损害中的相互作用，结果表明，在调整了相应的混杂因素后携带ApoEε4等位基因的2型糖尿病患者发生认知功能损害的危险性增高，故认为二者在认知功能损害的发生中具有协同作用，并可轻度增加发生血管性痴呆的危险性。因此，严格控制ApoEε4等位基因携带者糖尿病病情，对防止其认知功能减退具有重要意义。

2.1.2 单核苷酸多态性 单核苷酸多态性主要是指基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性，它与许多增龄相关的疾病如AD、糖尿病、冠心病等相关〔28〕。

2.1.3 肿瘤坏死因子(TNF)-α基因多态性 目前，大多学者认为TNF-α基因多态性增加了AD发病风险，沈芳芳等〔29〕对40例2型糖尿病合并MCI患者和80例2型糖尿病非MCI患者进行TNF-α基因多态性的检测，结果显示TNF-α基因等位基因频率在2型糖尿病合并MCI组高于非MCI组。

2.2 生活方式 能量摄入过多加之体育锻炼少，易致肥胖的发生。肥胖特别是腹型肥胖是导致胰岛β细胞负荷增加、IR和胰岛β细胞衰竭的重要原因。Abbatecola等〔30〕对253例糖尿病患者进行了肥胖与认知功能关系的研究，发现腰围大、全身脂肪量多的患者的基线及2年后的认知功能都较差。

对于糖尿病病人，充分的证据显示，运动是认知功能的保护性因素，是一种有效的非药物治疗手段。Middleton等〔31〕还对运动量的大小与认知功能障碍发生率之间的关系进行了研究。以运动能量消耗的指标来量化运动量的大小，发现糖尿病运动能量消耗大的一组认知功能损害的发生率低。

2.3 心理状况 Goveas等〔32〕研究显示，有临床意义的抑郁症状是65岁及以上老年女性发生MCI或老年期痴呆的独立预测因素。由于抑郁本身能导致认知功能减退，因此对有抑郁症状的2型糖尿病患者，应密切关注其心理状况。

综上，2型糖尿病患者并发MCI与多种因素相关，其中部分还未有定论。除年龄、病程、遗传因素外，其余均为可干预因素。尽早对老年2型糖尿病患者进行认知功能评价，识别危险因素，进行有效的危险因素干预，对预防老年性痴呆具有重要意义。

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