家族性肌萎缩侧索硬化的相关基因研究现状

家族性肌萎缩侧索硬化的相关基因研究现状

历淑娟徐仁伵1

(南昌大学第一附属医院，江西南昌330006)

关键词〔〕家族性肌萎缩性侧索硬化；基因突变

中图分类号〔〕R741〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金资助项目(30560042，81160161)

通讯作者：徐仁伵 (1969-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。

1南昌大学第一附属医院神经科

第一作者：历淑娟(1988-)，女，硕士，主要从事肌萎缩侧索硬化的防治研究。

约50%肌萎缩性侧索硬化(ALS)患者在3年内因呼吸衰竭死亡〔1〕。绝大多数的ALS病例为散发性ALS(SALS)，无明确家族遗传史；只有少数约5%～10%的ALS病例为家族性ALS(FALS)〔2〕。但是它们具有相同的临床表现和组织病理学特点。FALS大多数表现为常染色体显性遗传，因为外显率的不完全性，家族成员在发病年龄和疾病进程上表现出很大的差异〔3〕。目前FALS主要分为ALS1～20、ALS-额颞痴呆综合征及TAU病等亚型，不同亚型各有相应的致病基因。另外还存在一些“易感基因”，和环境的易感因素一起导致神经元的退变和疾病的发生〔4〕。

1ALS1/SOD1基因

ALS1多成年起病，致病基因为铜锌SOD1(Cu/Zn-SOD1)。基因SOD1蛋白是人体内的一种自由基清除酶，主要存在于细胞质、细胞核和线粒体内膜上，在神经组织、肝脏、红细胞中高表达，具有重要的抗氧化作用。目前约15%的FALS和3%的SALS与SOD1突变有关〔5〕，且主要为点突变，其中最多见的是错义突变，引起表达蛋白中某个氨基酸的替换；少数为非错义突变—早期终止突变，产生翻译后蛋白分子的一段序列缺失。迄今，全世界已发现170种以上的突变类型。除D90A、D96A和D96N在不同人群中具有不同的遗传方式，既可呈常染色体显性也可呈隐性遗传，而大部分的SOD1基因突变呈常染色体显性遗传。最常见的突变位点即A4V突变(北美基因型)，约占所有SOD1突变的50%，具有完全的外显率〔6〕，家族成员在发病年龄和疾病进程上表现出很大的差异。D90A(欧洲基因型)突变是最早被确定的隐性遗传的突变基因〔7〕。另一种最常见的突变基因型为I113T，常见于苏格兰和其他欧洲国家ALS患者。就目前而言，不同的突变基因型在SOD1活性、发病年龄和生存时间、临床表现和病理特点上都可有不同，又有各自的地域分布特点。关于FALS的突变基因研究中，对SOD1基因致病机制研究认为ALS1是SOD1基因突变导致蛋白毒性功能获得而不是功能丧失，但其具体的致病机制仍不十分清楚。近年来，SOD1对运动神经元产生毒性作用的机制可能与氧化损伤、线粒体的功能异常、特异蛋白的细胞毒性、蛋白质的异常聚集、神经生长因子及谷氨酸兴奋性中毒等有关〔8〕。

2ALS2/Alsin基因

ALS2是一种少见的常染色体隐性遗传的肌萎缩侧索硬化症，它是以青少年发病为主，选择性的上运动神经元缓慢进行性的退变、伴或不伴下运动神经元损害为特征，故又称青少年型ALS(ALSJ或PLSJ)。2001年Hadano等〔9〕在ALS2的突尼斯家系中发现Alsin 基因突变，并与疾病表型共分离，同时在健康对照者染色体中未检测到该基因突变，从而证实Alsin基因为ALS2的致病基因。Alsin蛋白主要位于脑和脊髓神经元中核内体和中心体上，是一种GTP酶，含有3个鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)：ATS1/RCC1、RhoGEF以及VPS9。这3个GEFs能够特异性地与小分子GTP酶Rab5结合，启动GEFs或激活Rab5，从而使核内体、囊泡和膜发挥运输和融合的作用，并促进神经元中神经突的生长〔10〕。因此Alsin基因突变引起核内体动力学改变可能是导致常染色体隐性遗传性青少年型ALS的主要原因。

到目前为止，全世界已发现了该基因的23种突变类型，包括缺失突变、无义突变、剪接突变等，基因突变导致过早的终止密码子或替换进化中高度保守的氨基酸，是致病的主要分子基础。同时，Alsin基因突变尚见于家族性少年型原发性脊髓侧索硬化和婴儿期发病的遗传性痉挛性截瘫〔11〕。

3ALS3

ALS3是一种成人起病，呈常染色体显性遗传的FALS。它的基因既不在21号染色体上，又与SOD1基因突变无关〔12〕，而是位于18q21基因位点，基因组坐标为Chr18：43500000-61600000。就目前而言，关于ALS3的基因突变类型至今仍不明确，相关报道也较少。

4ALS4/SETX基因

ALS4是一种罕见的常染色体显性遗传的青少年型肌萎缩侧索硬化症，以远端肌无力和肌萎缩、锥体束征阳性、无感觉障碍为特征。ALS4的患者一般<25岁发病，病程进展非常缓慢，一般不影响患者的正常寿命〔13〕。ALS4的致病基因于2004年被克隆出，被命名为Senataxin(SETX)基因，现定位于9q34.13，基因组坐标为Chr9：135136827-135230372(-)。迄今，全世界已发现20种以上SETX基因突变类型，最常见的是错义突变，但与ALS4相关的基因突变类型报道较少，主要为L389S、R2136H和T3I。另外，SETX基因也是共济失调-眼运动不能Ⅱ型(AOA2)的致病基因，故也称为AOA2基因〔14〕。

SETX基因含有24个编码区外显子，编码1个含有2677个氨基酸、相对分子质量为302800的蛋白质。SETX蛋白具有DNA/RNA解旋酶功能，参与DNA的复制、修复、转录及重组和RNA的转录后稳定、加工和翻译启动等过程。因此，SETX基因突变导致其编码的蛋白功能丧失，降低DNA/RNA解旋酶活性或影响RNA的合成，从而导致运动神经元的变性，是引起ALS4或AOA2等疾病的主要原因〔15〕。

5ALS5/SPG11基因

Spatacsin(SPG11)基因突变的是导致遗传性痉挛性截瘫伴胼胝体变薄最常见的致病基因〔16〕。最近，SPG11突变被确定同样存在于常染色体隐性遗传的青少年型ALS-ALS5〔17〕。它与ALS2具有相似的临床特征，以下运动神经元缓慢进展的肌无力和肌萎缩为特征，通常由四肢末端最先出现损害，最终发展到延髓神经元损伤。随着病程的进展，上运动神经元疾病的表现越来越明显。ALS5的致病基因目前确定为SPG11，定位于染色体15q14，基因组坐标为Chr15：44854894-44955876(-)，编码一种含2 443个氨基酸、相对分子量为278868的蛋白质。该蛋白是在DNA损伤后潜在的磷酸化跨膜蛋白。虽然认为SPG11突变导致功能丧失，是ALS发的主要机制，但是该分子的生理功能尚不清楚。迄今，已发现12种相关突变类型。该亚型最多见于北非和欧洲发病家系中〔18〕。

6ALS6/FUS基因

ALS6是第三种常染色体显性遗传的成人型肌萎缩侧索硬化症，约占4%的FALS，平均在45岁起病，逐渐出现上下运动神经元损伤的征象，通常无延髓肌症状、认知改变等〔19〕。迄今，已报道ALS6的致病基因为FUS基因，又称肉瘤融合基因，基因突变在FALS中的发生频率为3%～5%，是仅次于SOD1的FALS亚组〔20〕，但在SALS中发生频率仅为0.6%～0.7%。该基因定位于染色体16p11.2，基因组坐标为Chr16：31191431-31206192(+)，有15个外显子，编码一种含526个氨基酸的相对分子量为53426的蛋白，在核内、胞质均有表达。目前已发现65种以上的基因突变类型，其中错义突变最为常见，大部分位于13～15号外显子，多导致N端核定位信号(NLS)中断，核转运蛋白介导的入核途径损害〔21〕，如G1542C、C1574T、K510R等；另外还有剪切突变等，如R495X等。

FUS基因编码的蛋白是一种多功能蛋白，N末端有丝氨酸-酪氨酸-甘氨酸-谷氨酰胺(SYGQ)富集区，有2个RGG重复、RRM、甘氨酸富集区、半胱氨酸锌指模体，C端有非经典的核定位信号区〔22〕。它是由核不均一核糖核蛋白(hnRNP)组成的RNA结合蛋白。该蛋白最早是作为原癌基因融合成分从1个有染色体易位的脂肪肉瘤中分离的。FUS蛋白可在胞内外穿梭，主要参与基因表达的调控、维持基因组的完整和mRNA/miRNA的加工；hnRNP主要参与前mRNA的剪接和完全处理的mRNA转运到细胞质的过程。如Belzil等〔23〕在研究无SOD1突变的ALS家系中发现FUS基因 3′端非翻译区的14号内含子的基因位点被替代后，导致最后的13个氨基酸未被翻译，而翻译了7个新的氨基酸类型，最终使得ALS6的疾病发生。FALS相关的FUS蛋白的发现是ALS研究的一个重大事件和转折点。

7ALS7

ALS7是一种常染色体显性遗传的成人型FALS，基因定位于20ptel-p13，基因组坐标为Chr20：0-5100000。其候选基因位于D20STelomere-D20S199 1 Mb区间内〔4〕。目前有关ALS7的突变基因仍有待确证。

8ALS8/VAPB基因

ALS8是常染色体显性遗传的成人型FALS，它是以肌束颤动、痛性痉挛和姿势性震颤为特征，临床病程多种多样，有的病人可能呈一个快速、严重的病程，而有的人则表现出缓慢进展的病程。发病年龄相对较轻，一般在25～45岁之间〔24〕。因此，了解ALS8的基因突变，对进一步治疗尤为重要。目前，已发现ALS8的致病基因为VAMP，全长56 kb，含有6个外显子，定位于20q13.33，基因组坐标为Chr20：56964175-57026157(+)，编码一种含243个氨基酸、相对分子量为27228 的蛋白质。VAPB蛋白是一个在血浆及胞内囊泡中发现的IV型膜蛋白，高度保守，表达于所有真核生物，位于内质网(ER)。该蛋白是一个VAPA的同源二聚体或异质二聚体，主要与VAMP1和VAMP2相互作用，诱导ERN1/IRE1反应，加速细胞ER缓慢折叠产生的未折叠蛋白应答(UPR)，促进ER中蛋白的折叠和降解，下调所有蛋白质的合成，从而导致轴突及囊泡运输发生变化，使细胞内钙维持稳态〔25〕。

迄今，已报道的基因突变类型为2个，分别是P56S和T46I，均为错义突变。P56S为嘧啶转换导致丝氨酸被脯氨酸替代，是在巴西的原始家系及另外6个ALS家系进行DNA序列分析，在VAPB基因上发现的，同时在另外3个迟发型FALS及3个迟发型脊肌萎缩症家系中亦检出该突变〔24〕。随后，将c.166C>T突变基因定位于囊泡相关膜蛋白相关蛋白-B/C。P56S突变并非只出现在南美洲，它还独立于具有日本血统的德国家系中。当发生P56S突变时，VAPB蛋白失去加速UPR的功能，当UPR应答不足时，可导致ALS8患者的运动神经元变性，引起各种临床症状和体征。同时，P56S被证实可以引起核膜肿胀，导致核膜缺陷：P56S突变导致运输核孔蛋白(Nups)和伊默菌素(EMD)至核膜的过程受阻，使得它们与细胞质膜隔绝，而FFAT序列(在酸性环境中的两个苯丙氨酸残基)的过表达，对抗VAPB效应，恢复核膜运输〔26〕。而T46I为最近发现的新的突变类型，由苏氨酸突变为异亮氨酸。2010年Chen等〔27〕证明这两种突变导致ALS8的机制有着广泛的共同点，而T46I作为致病基因又进一步增强和巩固P56S的功能。

9ALS9/ANG基因

2006年Greenway等〔28〕在苏格兰和爱尔兰家族性肌萎缩侧索硬化病人进行基因连锁分析，将ALS9的致病候选区域定位于14q11.2，候选基因为血管生成素(ANG)，通过序列筛选1 629例ALS9的病人，已确定了7个杂合的错义突变。2007年David等分析ANG基因的结构，认为这些错义突变导致ANG蛋白的功能丧失，在ALS9的发病过程中占有重要地位，并报道了3个新的突变类型〔20〕。目前，ALS9的致病基因已确定为ANG基因，定位于14q11.1，基因组坐标为Chr14：21152336-21162345(+)。迄今，已报道了29种突变类型，K17I、S28N、P112L、I46V、K17E、R31K、V103I、D22G、V113I、R121C、R121H、K54E、T80S F100I、N49S、L35P、K60E等，其中绝大部分为错义突变。ANG基因编码一种含147氨基酸、相对分子量为16 550的ANG蛋白，与血管内皮细胞生长因子(VEGF)功能相似。该蛋白在人类的胎儿及成人时期的内皮细胞和脊髓的运动神经元中均有表达，为诱导血管生成的tRNA-核糖核酸酶，具有三个催化活性残基：His13、Lys40、His114〔30〕。Storkebaum等〔31〕在SOD1 G93A突变小鼠中证明用VEGF治疗小鼠，可以改善运动功能、延缓疾病的发生、增加生存寿命，故认为ANG蛋白可能对ALS患者具有保护作用。虽然Lambrechts等〔32〕在ALS病人中未发现VEGF突变，但认为VEGF的多态性可能是SALS人群中的风险因素。ANG蛋白通过诱导新生血管的生成、神经营养因子分泌，维持正常的脉管系统，从而保护在缺氧等应激环境下的运动神经元。Wu等〔29〕已经用ANG、核糖核蛋白体、核转位试验证实ALS患者中ANG突变(K17I、S28N、P112L)与血管生成活性功能缺失相关。Baker等〔33〕和Cruts等同样在额颞叶痴呆患者中发现另一个ANG蛋白(PGRN)的无效突变。

10ALS10/TARDBP基因

ALS10的临床表型为常染色体显性遗传的经典成人型ALS。ALS10的致病基因为TARDBP基因，定位1p36.22，基因组坐标为Chr1：11072679-11085549(+)，编码一种含414个氨基酸、相对分子量为44740的蛋白质TDP-43(TAR DNA binding protein-43)。该蛋白是一种低分子量的神经微丝mRNA结合核蛋白。它最初被报道于1995，它能结合人免疫缺陷病毒(HIV)的DNA序列中的TAR序列，并抑制HIV的转录〔34〕。后续研究发现，TDP-43蛋白的结构类似于hnRNPA/B家族，包含2个RNA识别模体(RRMl、2)，N端有核定位信号(NLS)，C端有甘氨酸富集区，能结合DNA、RNA，穿梭于胞质与核内，有高度保守性，可调节转录、剪接、RNA加工、细胞凋亡、细胞分裂、mRNA的稳定，参与神经元完整性和可塑性调节，广泛分布于各种组织，定位于核内，神经系统内位于神经元、胶质细胞、树突，控制RNA转录的剪接〔22〕。2006年，在额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化的泛素阳性的包涵体中发现TDP-43〔35〕。由此，TDP-43在变性疾病中的作用引起了高度关注。TDP-43正常存在于细胞的胞核内，但是在死于ALS的病人的中枢神经系统中，TDP-43由胞核内转移至了胞质内，并弥散分布于泛素阳性的包涵体内。2009年Corrado等〔36〕研究表明，在ALS病人中，当TARDBP基因发生突变时，可能导致神经组织的蛋白质不稳定，甚至是非神经组织。2008年Van Deerlin等〔37〕报道了2种新的突变类型：p.Gly290Ala和p.Gly298Ser。迄今，先后已报道50种突变类型，多累及甘氨酸富集区。但突变基因检出频率较低，FALS检出的频率只有3%～5%，SALS的频率为0.4%～1.5%，总的突变率为2.7%〔38〕。TARDBP基因很可能是继SOD1基因后发现的又一种ALS的高突变基因。

11ALS11/FIG4基因

FIG4最初被报道为腓骨肌萎缩症亚型4J(CMT4J)的相关致病基因，CMT4J是一种常染色体隐性遗传的运动和感觉神经退行性疾病〔39〕。随后，FIG4突变又被证实是常染色体显性遗传的家族性肌萎缩侧索硬化症即ALS11和散发性肌萎缩侧索硬化症的致病基因〔40〕。目前已知FIG4的染色体定位于6q21，基因组坐标为Chr6：110012424-110146634(+)，该基因编码一种含907个氨基酸、相对分子量为103 635的蛋白质。该蛋白质属于SAC囊域包含蛋白家族。SAC蛋白结构域包含约400个氨基酸和7个高度保守的序列，已经被证实具有磷酸肌醇磷酸酯酶活性，参与调节各种磷酸肌醇的功能，影响细胞功能的多样化如肌动蛋白细胞骨架组成、高尔基体的功能和维持囊泡的形态等。在研究具有欧洲血统的发病人群的基因时，发现FIG4突变存在于2%的肌萎缩侧索硬化和原发性脊髓侧索硬化(PLS)的病人中〔40〕。迄今，已报道10种相关突变类型。其中，有2种突变类型为截断突变，导致FIG4磷酸酶活性丧失〔40〕。FIG4转录翻译的蛋白是一种磷酸肌醇-5-磷酸酶，可调节细胞核内体的胞浆膜表面的脂质信号分子——磷脂酰肌醇-3，5-二磷酸〔PI(3，5)P2〕，在真核生物细胞的囊泡运输中起着重要作用〔41〕。PI(3，5)P2可使溶酶体及核内体的膜运输转为逆向运输至高尔基体，从而参与细胞自噬，导致运动神经元及神经胶质细胞自噬〔42〕。

12ALS12/OPTN基因

ALS12既可表现为常染色体显性遗传又可表现为常染色体隐性遗传。众所周知，OPTN基因的突变与青光眼的发展密切相关。3种OPTN突变体已经在日本FALS病人中所确证〔43〕，随后又在日本和欧洲的人口分析中发现一些新的突变，并估计在FALS病人中突变率约为1%～4%〔44〕。目前，已证实ALS12的致病基因为OPTN基因，染色体定位于10p13，基因组坐标为Chr10：13142082-13180276(+)，该基因编码一种含557个氨基酸、相对分子量为65 921的含卷曲螺旋结构的视神经蛋白。该蛋白在正常眼压性青光眼和成人发病的原发性开角型青光眼中均发挥重要作用。视神经蛋白与腺病毒E3-14.7蛋白相互作用，可利用肿瘤坏死因子(TNF)-α或Fas配体途径介导细胞凋亡、炎症及血管收缩，在细胞形态和膜运输、囊泡运输、调控转录中均起着重要作用。虽然OPTN编码的视神经蛋白，可以通过多聚泛素化蛋白体RIP负调控TNF-α介导的核转录因子(NF-κB)激活，使得平衡偏向于诱导细胞凋亡的一侧，从而影响细胞凋亡〔45〕。OPTN也可作为一种自噬受体，通过与肌球蛋白Ⅵ和Rab8(Ras-related in brain 8)作用，协调以肌动蛋白及微管为基础的运动功能，从而维持高尔基体的形态、膜运输和岀胞作用〔46〕。OPTN局部聚集在ALS病人的脊髓神经元胞质，形成泛素化的包涵体〔47〕，表明OPTN常参与各种ALS亚型的发病。迄今，已报道37种相关突变类型，如p.Gln398X、p.Glu478Gly、p.Ala481Val、p.Arg96Leu等。

13ALS13/ATXN2基因

常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调(ADCA)是一组异质性的神经退行性疾病，其特点是渐进的小脑、脑干和脊髓的退行性变。在临床上，ADCA被分成3种亚型：ADCA Ⅰ-Ⅲ。SCA 2属于ADCAI型(ADCA I)，其特点是以小脑性共济失调为主，结合视神经萎缩、眼肌麻痹、延髓和锥体外系体征、周围神经病变和老年痴呆症等临床特点。其致病基因为ATXN2(Ataxin-2)基因，染色体定位于12q23-q24.1，基因组坐标为Chr12：111890018-112037480(-)，该基因编码含1 313个氨基酸、相对分子量为140283的蛋白质。该蛋白参与表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)运输，负调控细胞膜内吞EGFR的内在化作用。ATXN2基因与正常的等位基因(含17～29个CAG重复序列)相比，其包含37～50个CAG重复序列。CAG重复序列的病理性扩增(>34重复序列)已被证实是ADCAⅡ型(SCA2)的发病机制。有报道称中等长度的扩增(27～33谷氨酰胺残基)可能增加ALS的易感性〔48〕。在后来的研究中，更长的ATXN2重复序列(>29～32重复序列)均与该疾病有显著的相关性〔49〕，CAG重复序列扩增的越长，则疾病发病的时间越早。且发现CAG重复序列(C32)存在于约2%的FALS和SALS病人中〔48〕。此外，扩增的ATXN2重复序列也与进行性核上性麻痹显著相关〔50〕。病理分析表明，ATXN2编码的蛋白是以弥散或细颗粒的形式在ALS脊髓神经元的胞质中聚集〔48〕。虽然ATXN2病理性扩增引起ALS的病理机制尚不完全清楚，但CAG的重复扩增可以增强ATXN2与TDP-43或FUS突变体之间的相互作用〔48〕。目前，只报道了1种突变类型。

14ALS14/VCP基因

ALS14为常染色体显性的遗传的ALS，其致病基因为VCP基因，染色体定位于9p13，基因组坐标为Chr9：35056065-35072739(-)，该基因编码含806个氨基酸、相对分子量为89322的蛋白质。VCP蛋白属于ATP-结合蛋白，能够参与囊泡运输和融合、26S蛋白酶体功能和过氧化物酶体的组成；作为一种结构蛋白，可与网格蛋白、热休克蛋白(Hsc70)形成复合物。高度保守的AAA-三磷酸腺苷酶——VCP已被证实与许多细胞事件相关，可以调控有丝分裂、同型膜融合、纺锤体极体的功能、自体吞噬和泛素依赖的蛋白质降解过程等〔51〕。UFD1L-NPLOC4-VCP络合物，结合泛素化蛋白，可使错误折叠的蛋白质从ER输出到细胞质中，从而被蛋白酶所降解；还可调控有丝分裂末纺锤体的分离，对封闭核膜的形成也是必不可少。VCP/p97-AMFR/gp78复合物可参与甾醇介导的泛素化过程的最后步骤和HMGCRER相关的降解过程(ERAD)，还可参与DNA损伤应答，通过调控DNA聚合酶(POLH)，可防止DNA的过度合成和限制DNA损伤诱导的突变。VCP是自噬体成熟所必需的，而VCP突变破坏了这一过程〔52〕。目前，已确证VCP突变存在于早发Paget病和额颞叶痴呆的包涵体肌病(IBMPFD)的病人中〔53〕。此外，在1%～2% FALS伴或不伴IBMPFD 表型的病例(常染色体显性遗传)中亦发现了VCP突变〔54〕。现在，IBMPFD是指多系统蛋白疾病(MSP)，影响运动神经元、大脑、骨骼肌和骨骼的功能结构。迄今，已报道7种突变类型，即使是相同的突变体，VCP突变也可有不同的表型〔55〕。在VCP突变的患者中，可在病变神经元中发现TDP-43阳性的泛素化胞质包涵体〔54〕。

15ALS15/UBQLN2基因

ALS15是一种罕见的X连锁显性遗传的ALS。目前UBQLN2突变已被确定为是ALS15的致病基因〔56〕。可在ALS和ALS/FTLD病人的脊髓中发现UBQLN2阳性包涵体，而这些包涵体中大多数含有TDP-43和FUS蛋白沉积〔56〕。此外，在SALS和FUS突变携带者的病理中亦可发现UBQLN2突变〔56〕。这些证据表明，UBQLN2参与ALS的发病。UBQLN2基因定位于Xp11.21，基因组坐标为ChrX：56590026-56593443(+)，该基因编码含624个氨基酸、相对分子量为65 696的蛋白质-泛素样蛋白(泛素)-泛素家族中的一种。该蛋白与酵母、老鼠和青蛙的泛素有很高的相似性。该泛素含有泛素化的N-末端和泛素相关的C-末端结构域。已被证实它与Hsp-70的ATP酶结构域相连。它们在功能上均与蛋白酶体和泛素连接酶相关，形成泛素-蛋白酶体，参与自噬和体内蛋白质的降解过程〔57〕。据报道UBQLN2突变破坏了蛋白质的降解过程，导致ALS15发病〔56〕。迄今，已报道6种突变类型。

16ALS16/SIGMAR1基因

ALS16为常染色体隐性遗传的ALS。据报道，SIGMAR1基因与青少年型ALS相关。携带SIGMAR1突变的患者1～2年内即可出现运动神经元疾病的临床表现—缓慢进展的肌萎缩、肌无力等，没有认知障碍。SIGMAR1基因定位于染色体9p13，基因组坐标为Chr9：34634719-34637768(-)，该基因编码含223个氨基酸、相对分子量为25 128的蛋白质——σ1受体(S1R)。迄今，只报道了1种突变类型。在沙特阿拉伯家族性肌萎缩侧索硬化的病人中，可发现SIGMAR1基因的纯合子错义突变—E102Q〔58〕。S1R最初被错误的认为是阿片类受体δ1(OPRS1)，而现在被认为是一种非阿片类受体，一种非甾体类ER蛋白。现在研究表明，S1R具有以下功能：①可参与ER的脂质运输，通过调控质膜上的脂质微粒参与各种细胞功能；②参与BDNF信号和EGF信号的调控；③可调控离子通道的功能及神经递质的释放，协同内质网中ITP3R依赖的ANK2调节钙离子信号；④蛋白伴侣功能。S1R在细胞增殖、生存和凋亡中，均发挥着重要作用〔59〕。S1R在脑干(特别是海马结构与其他边缘区域)和脊髓的运动神经元中高度表达，在各种外周组织中，如肝脏、肾脏、肺和肌肉中亦有表达。在血浆、线粒体和ER膜中，可发现这些单跨膜受体，而这些受体主要与神经元的胞体和树突有关。S1R突变的小鼠可出现运动功能障碍〔60〕。这些证据均表明，SIGMAR1突变导致S1R功能缺失，使得运动神经元发生退行性变。而对S1R突变体的组织病理学特征和功能分析仍有待进一步研究。

17ALS17

ALS17的致病基因定位于染色体3p11.2，其具体致病基因仍未被克隆，相关致病机制有待研究。

18ALS18/PFN1基因

ALS18是常染色体显性遗传的FALS。在ALS18的病人中已被证实存在PFN1突变。尽管在274例FALS病人中已报道了4种突变类型〔61〕，但进一步的分析表明携带该突变基因的患者在FALS中仍然非常罕见〔62～66〕。ALS18的致病基因为PFN1基因，染色体定位于17p13.3，基因组坐标为Chr17：4848945-4852381(-)，该基因编码一种含140个氨基酸、相对分子量为15 054的蛋白质—肌动蛋白-1(Profilin-1)。该蛋白是G-肌动蛋白单体转化为F-肌动蛋白单体并聚合形成丝状肌动蛋白，构成细胞骨架所必不可少的〔67〕。它可通过调控肌动蛋白的聚合，从而对细胞外信号做出应答反应。当PFN1突变体在神经2a细胞或初级运动神经元中过度表达时，可形式泛素化的胞质聚合物，而这些聚合物绝大多数都含有与ALS发病相关的TDP-43蛋白〔61〕。此外，PFN1突变还可降低肌动蛋白的结合能力，并抑制轴突的生长，减少培养细胞或初级运动神经元中生长锥的大小〔61〕。这些证据表明，PFN1突变通过调控肌动蛋白的动态平衡来参与ALS的发病。而且该基因突变还与Miller-Dieker综合征、Huntington病有关。

19ALS19/ERBB4基因

ALS19是常染色体显性遗传的家族性肌萎缩侧索硬化症。在对FALS病人的全基因组测序和参数连锁分析中已发现2种ERBB4基因突变类型—p.Arg927Gln和p.Arg1275Trp。目前，已明确ALS19的致病基因为ERBB4基因，染色体定位在2q33.3-q34，基因组坐标为Chr2：212240442-213403352(-)，该基因编码含1 308个氨基酸、相对分子量为146 808的蛋白质。该蛋白属于酪氨酸蛋白激酶家族及ERFR亚家族的一员，富含多个半胱氨酸结构域、跨膜结构域、酪氨酸激酶结构域、磷脂酰肌醇-3激酶结合位点和PDZ结构域结合基序。酪氨酸蛋白激酶—作为神经调节蛋白NRG1、NRG2、NRG3、NRG4和EGF家族成员BTC、EREG、HBEGF的细胞表面受体，诱导多种细胞应答，在神经调节蛋白和EGF家族中发挥重要作用。它可调节心脏、中枢神经系统和乳腺的发育，还可调控基因转录、细胞增殖、分化、移行和凋亡。它在胚胎期中枢神经系统的发育(尤其是正常神经嵴细胞的迁移和轴突的生长)、心肌的正常分化、产后心肌细胞增殖和乳腺分化、诱导乳蛋白和泌乳中是必不可少的。配体与特定酪氨酸残基结合位点结合后可触发受体发生二聚化和自身磷酸化，使得受体激活，驱动了多种细胞应答，包括基因表达的变化、细胞骨架的重排、抗凋亡和细胞的增殖。而选择性剪接、蛋白水解加工，其他ErbB家族成员形成的异源二聚体可调控配体的特异性，从而形成可触发配体特定细胞应答的细胞内磷酸酪氨酸聚合物，参与SHC1介导的磷酸化和MAP激酶的激活过程〔68〕。JM-A CYT-1和JM-B CYT-1亚型可使PIK3R1磷酸化，导致磷脂酰肌醇3-激酶和AKT1活化，并且可保护细胞免受凋亡，还可介导肌动蛋白细胞骨架的重组，促进细胞对NRG1的移行应答。JM-A CYT-2和JM-B CYT-2亚型缺乏磷酸化，与JM-ACYT-1和JM-B CYT-1亚型功能相反。此外，该基因突变也被证实与癌症相关。而编码不同亚型蛋白的选择性剪接突变，并非都被充分表征。这项研究表明，ErbB4通路参与ALS的发病，很可能为创新性的治疗策略提供依据，例如使用NRGs或其激动剂上调ErbB4的功能。

20ALS20/ HNRNPA1基因

ALS20是一种常染色体显性遗传的ALS。其致病基因为HNRNPA1基因，染色体定位于12q13.1，基因组坐标为Chr12：54674488-54679030(+)，编码一种含372个氨基酸、相对分子量为38 747的蛋白质—核不均一核糖核蛋白(hnRNPs)。该蛋白属于RNA结合蛋白，可与核不均一RNA(hnRNA)结合。该蛋白与细胞核内的前mRNA相关，并影响前mRNA加工和mRNA代谢和运输等方面。几乎所有的hnRNPs均存在于细胞核中，但是似乎可以发现一些hnRNPs可穿梭于细胞核和细胞质之间。hnRNP具有不同的核酸结合特性，因为它具有2个与RNA结合的类RRM结构域。迄今，只报道了1种突变—p.D262V。该突变可形成朊蛋白样结构域(PrLD)，可加速核和蛋白的聚合作用，参与ALS20的发病〔69〕。

21ALS-额颞叶痴呆综合征/C9ORF72基因

ALS-额颞叶痴呆综合征(ALS-FTLD)为罕见的FALS，发病率可能<5%，是常染色体显性遗传，好发于45～65岁年龄，以双侧额颞叶局限性脑萎缩为典型改变，其临床表现为行为异常、语速减慢、记忆损害、运动神经系统损害为主要特征。2000年Hosler等〔70〕对ALS-FTLD家系进行基因连锁分析，将其致病基因定位于9q21-q22，候选基因位于D9S167和D9S301 17 Mb之间。随后新的研究发现，ALS-FTLD家系的致病基因位于染色体9 p21.2，基因组坐标为Chr9：27546543-27573864(-)，编码含481个氨基酸、相对分子量为54328的蛋白质。且在C9ORF72基因的非编码外显子1a和1 b间发现GGGGCC六核苷酸重复序列〔71〕。该基因在欧洲和北美白人中突变率较高：在FTLD、ALS和ALS/FTLD病人中分别高达29%、50%和88%〔72〕。尤其在欧洲北部病例中，甚至是在SALS中，该重复扩增频率可从12%增加到21%〔71〕。相反，在亚洲ALS患者中，该基因的重复扩增序列非常少见〔73，74〕。伴C9ORF72扩增序列的ALS患者通常以延髓症状和认知障碍为主，部分可表现为帕金森综合征或精神症状，如精神病或自杀倾向〔75〕。在携带该重复序列的病人中，采用RNA荧光原位杂交(FISH)分析，可观察到富含C9ORF72的RNA荧光聚集点存在于25%脊髓和额叶皮质神经元中〔71〕。此外，该神经元所含的二肽重复蛋白是由非ATG起使的内含子重复区域翻译生成的〔76〕。然而，这些在神经元聚集的异常RNA及由C9ORF72重复扩增转录翻译的蛋白是否有助于神经退行性变，这点仍有待确证。最新的研究表明，C9ORF72是一个与DENN(属于Rab GEF，可调控Rab-GTP激酶的功能)相关的全长型同源蛋白〔77〕。因为Rab GTP激酶可调控膜运输，由此推测C9ORF72在神经元活动，如轴突运输和自噬-溶酶体系统中，可能起着至关重要的作用。

22ALS痴呆帕金森综合征/ Tau基因

ALS痴呆帕金森综合征(ALS-FTDP)就是同时出现痴呆、帕金森病及运动神经元损害的临床表现，其中帕金森病症状和肌肉萎缩出现较晚。ALS-FTDP的致病基因为 Tau基因，含16个外显子，外显子1和14被转录而不被翻译〔78〕。其染色体定位于17q21.11上，故又称为染色体17相关的额颞叶痴呆帕金森综合征(FTDP-17)。该基因编码的Tau蛋白主要表达于神经元中，可促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性、维持细胞的生长发育，且在神经系统的形成和轴突的通讯传导中起着至关重要的作用，同时也在神经变性疾病中扮演者重要角色〔79〕。目前大量的证据表明Tau基因突变可通过扰乱Tau蛋白与微管之间的相互作用，减少了Tau蛋白促进微管聚集的能力；还可影响外显子的选择性剪接，产生Tau蛋白的重复异构体，与轴突中微管的结合能力下降，导致中枢和外周轴突病变，引起神经元死亡和肌肉萎缩〔80〕。在FALS病人神经元内可见神经细丝积聚，主要由过度磷酸化的Tau蛋白组成。

23展望

综上所述，虽然近年来对FALS的分子遗传学、病理、诊断与治疗有了较大进展，但仍有一些致病基因有待确证，不同的FALS亚型各有相应的致病基因，致病机制亦各不相同，而这些发病机制仍有待阐明。随着对本病分子水平的深入研究，坚信会对其致病基因及发病机制有更进一步的认识，将为治疗和预防ALS提供更有效的策略。

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〔2014-11-09修回〕

(编辑袁左鸣)