老年人合理用药及安全性

·用药分析·

老年人合理用药及安全性

单海燕，刘骜，何旖旎，吴瑛，韦晓洁，于晓松

作者单位：110001辽宁省沈阳市，中国医科大学第一附属医院全科医学科

通信作者：于晓松，110001辽宁省沈阳市，中国医科大学第一附属医院全科医学科；E-mail：sxyu@mail.cmu.edu.cn

【摘要】随着我国老龄化社会的到来，老年人的健康问题日益受到关注。老年人常有多种慢性疾病,需服用多种药物。然而老年人生理机能下降,药物在体内的药动学及药效学会发生一系列变化,易造成药物蓄积中毒,导致药物不良反应的发生风险增加。本文就老年人药效学和药动学特点、合理用药的基本原则、面临的挑战进行综述，为保障老年人生命健康和用药安全提供参考。

【关键词】老年人；药代动力学；药物毒性；合理用药

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81200245)；高等学校博士学科点专项科研基金联合资助课题(20122104120003)；辽宁省科学技术研究项目(2012225091,201202263)；沈阳市科学技术计划项目(F10-205-1-44)

【中图分类号】R 969.3

收稿日期：(2015-06-02；修回日期：2015-11-01)

单海燕，刘骜，何旖旎，等.老年人合理用药及安全性[J].中国全科医学，2015，18(35)：4362-4364.[www.chinagp.net]

Shan HY， Liu A,He YN，et al.Rational drug use and safety of the elderly[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4362-4364.

Rational Drug Use and Safety of the ElderlySHANHai-yan，LIUAo,HEYi-ni，etal.DepartmentofGeneralPractice,theFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China

Abstract【】With the arrival of the aging society in our country,the health of the elderly is receiving increasing attention.Elderly people often have a variety of chronic diseases and need to take a variety of drugs.However,the physiological function of the aged decreases,and a series of changes related to the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs usually occur in vivo.These easily lead to drug accumulation poisoning and increasing risk of adverse drug reactions.In this paper,a review was made in the aspects of pharmacokinetics and pharmacodynamics,the basic principles of rational drug use and challenges for elderly people,which provided reference for the protection of life and safety of the elderly.

【Key words】Aged；Pharmacokinetics；Drug toxicity；Rational use of drug

世界卫生组织统计显示,全球每年有1/7的老年人死于不合理用药。老年人群常有多种慢性疾病,需服用多种药物。由于老年人生理机能下降,药动学及药效学会发生一系列变化,易造成药物蓄积中毒,导致药物不良反应的发生风险增加[1]。本文就老年人药效学和药动学特点、合理用药的基本原则、面临的挑战进行综述，为保障老年人生命健康和用药安全提供参考。

1药动学特点

1.1吸收随着年龄增长，老年人肠道上皮吸收功能、内脏运动功能降低，内脏血流量及胃酸分泌量下降，但是并不影响多数通过扩散作用渗入胃肠道上皮药物的吸收，仅几类药物(吲哚美辛、哌唑嗪和地高辛)吸收范围缩小或吸收率下降[2]。通过载体转运机制渗入肠道上皮的药物吸收率降低，如钙、铁和维生素。加巴喷丁和核苷(酸)类似物的吸收也是通过转运介导机制，但其在老年人中吸收是否减慢尚不明确。老年人表皮和真皮萎缩，皮肤的屏障功能下降，组织血流灌注减少是经皮药物吸收率下降的主要原因，皮下和肌肉组织与之相似。由于吸收率不稳定，老年人应避免肌肉注射[3]。

1.2分布血容量、机体组分变化等均会影响药物在体内的分布。药物在人体的分布主要取决于药物的理化性质(分子大小、亲脂性、pH),血浆蛋白的结合及机体的组成。血药浓度依赖于机体的亲水性容积和亲脂性空间，与分布容积呈负相关。机体各系统功能随年龄增长而衰退，80岁老年人机体的水分下降到其年轻时的10%～15%[4]。因此与青中年相比，老年人亲水性药物(如阿司匹林、依酚氯胺、法莫替丁、锂剂和乙醇等)分布容积会明显下降，血药浓度升高。同时，由于年龄增长，脂肪含量增加，老年人亲脂性药物(如胺碘酮、地西泮、替考拉宁和维拉帕米等)容积分布增加，血药浓度下降。血浆药物t1/2的变化与其分布容积呈正相关，药物分布容积越大，其血浆t1/2越长，达到稳定的血药浓度所需时间也就越长。另外，老年人血清清蛋白减少20%左右，因此，与血浆蛋白结合水平高的药物游离浓度增高。

1.3代谢目前，年龄与肝脏代谢功能的相关性仍有争议。老年人肝脏面积减少25%～35%，肝细胞内质网数量减少，网外间隙增大，血流量下降约50%，清蛋白轻度降低，而肝功能检查可正常[4-5]。

年龄和微粒体细胞色素P450的关系如何影响药物一期代谢仍不清楚。有学者研究指出，随着年龄增长，老年人药物代谢清除率下降20%～40%。另外，65岁以上老年人的肝血流量仅及青年人的40%～50%，90岁者仅为30%，即“血流限制”代谢机制；同时，肝脏摄取能力虽然降低，但药物代谢清除率并不依靠血流量，而是依靠肝脏组织中代谢酶的含量，即“容积限制”代谢机制[5]。然而，血流量及内源性清除的变化均不能很好地解释肝脏代谢功能和年龄之间的关系。老年人对药物的二期代谢通常没有变化，谷胱甘肽转移酶和葡萄糖醛基转移酶活性变化较小。

1.4排泄随年龄增加，药物最重要的动力学变化是肾脏清除率下降。老年人肾小球硬化逐渐进展，功能性肾小球数量减少，同时，血管紧张素Ⅱ、内皮素水平升高和前列腺素水平下降导致肾血流量逐年降低，以上均可引起药物清除率下降[5-6]。因此，老年人对以肾脏为主要排泄途径的药物清除率下降，导致药物血浆浓度的升高，而药物血浆浓度升高与不良反应的发生密切相关。

2老年人药效学特点

老年人药效学变化复杂，药效依赖于靶器官受体的数量、细胞对受体摄取的反应能力(信号转导)和保持基本功能平衡的负反馈能力[6]。老年人对药物的敏感性增加，而耐受性有所降低，但个体差异较大，目前尚缺乏老年人不同年龄与用药剂量的相关研究。

3药物相互作用

可发生相互作用的2种或多种药物通常有相同或相似的药理学结合位点。药物及其代谢产物相互竞争血浆蛋白结合位点，使游离药物浓度增加，产生药物毒性作用。老年人基础疾病较多，通常需多药联合治疗，因此易发生药物相互作用，导致不良反应的发生。年龄和用药的数量决定药物相互作用的发生风险，目前临床普遍认为老年人应尽可能减少用药种类及数量[6-7]。

4老年人合理用药的基本原则

4.1采取小剂量给药的原则安全性是合理用药的基本要求，为了稳妥起见，提倡老年人用药从小剂量开始。目前药品说明书的剂量主要为成人剂量，并不完全适合老年人，仅部分药物提示老年人具体的用法用量。成人剂量对老年人可能较高，但要注意老年人对药物反应的个体异质性[8]。目前，老年人用药剂量并没有统一的准则，应根据体质量和肾脏排泄功能合理调整药量。可应用药动学特点，根据成人的血药浓度计算老年人的血药浓度，但不应忽视药物敏感性问题。

4.2根据肝、肾功能调整给药方案肝、肾功能直接影响药物的疗效和毒性，老年人肝、肾功能存在不同程度的减退，因此临床用药时应根据肝、肾功能调整给药方案[9]。肝脏疾病本身导致其代谢能力下降，药物代谢也减弱，消除时间延长，易发生毒性反应，故老年人应选用经肝脏代谢少或不需肝脏转化的药物，尽可能减少肝脏负担。肾功能直接影响药物的疗效和毒性。一方面排泄减少易引起药物蓄积；另一方面肾功能不全时常出现低蛋白血症，与蛋白结合的药物少，游离、有活性的药物相应增加[9-10]。因此，临床给药时必须慎重考虑老年人肾功能状况。

4.3应尽可能减少药物种类临床对老年人用药前须进行严格评估，尽可能减少药物种类，明确最需药物治疗的疾病[11]。确定最佳的用药频率，优先选用缓释剂、控释剂或某些药物的固定组合。

4.4注意监测不良反应的发生并及时采取相应措施部分药物可加重某些慢性疾病，如β-肾上腺素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂引起心脏衰竭出现[11]；导致认知功能障碍的药物会引起人与社会脱节。老年人应用利尿剂、抗高血压药物和抗精神症状的药物时，常出现直立性低血压、痴呆、兴奋等不良反应，临床应予以重视。故老年人合理用药应遵守受益原则，即收益高于风险；遵守小剂量原则，即老年人用药从低剂量或半量开始；遵从观察用药，即用药时密切观察患者有关不良反应情况，并及时调整剂量或停药；患者异常表现疑为某种药物所致时，暂停该药；使用必需药物，老年人用药最好不要超过5种[10-11]。只有老年人改变了错误的用药观念，与医生紧密配合，真正意识到安全用药的重要性，才能减少药物不良反应的发生[12]。

5面临挑战

5.1过度治疗老年人长期应用药物治疗可产生耐药或药物蓄积产生毒性效应，从而引起过度治疗。多种药物混合使用，不仅会引起药效直接拮抗、互相抵消而降低疗效，还会使药物的毒性增大，给机体带来不同程度的损伤。对患有多种慢性疾病及肾脏、脑功能有障碍的老年人来说，用药时更应特别注意[13]。

5.2治疗不足由于多种不确定的原因，老年人药物治疗通常有不可预知的风险，老年人治疗也可能存在治疗不足的问题。老年人多发慢性病，治疗过程擅自加大剂量导致不良反应；或病情得到控制后擅自停药；同时老年人记忆力减退导致治疗中漏服；或药物突然中断影响疗效，导致严重不良反应危及生命[14]。上述原因引起老年人服药的依从性差，当老年人用药不能达到很好的疗效或所服药物治疗指数低时，最好进行血药浓度监测(TDM)。在了解老年患者的病情、药物的药理特性和自身个体对药物反应的基础上，才能实现用药个体化[15-16]。

综上所述，老年人合理用药认知、行为、现状存在诸多问题，是主客观因素共同作用的结果。由于体质量、体质和用药谱的差异，我国老年医学、全科医学、临床医学及临床药学等学科领域应在参考前述规则的基础上，重视老年人临床药理学研究，注意老年人药动学和药效学特点；重视新药上市后老年人应用的安全性；积极研发、应用合理用药软件；积极推荐应用国外有关标准或共识，尽快制定适合我国国情的老年人合理用药规则。

参考文献

[1]Butler JM,Begg EJ.Free drug metabolic clearance in elderly people[J].Clin Pharmacokinet,2008,47 (5):297-321.

[2]Cerreta F,Eichler HG,Rasi G.Drug policy for an aging population-the European Medicine Agency′s geriatric medicines strategy[J].N Engl J Med,2012,367(21):1972-1974.

[3]Lu YQ,Huang WD.Important items for medicine in elders[J].Clinical Education of General Practice,2007,5(1):10-11.(in Chinese)

陆远强,黄卫东.老年人用药的注意事项[J].全科医学临床与教育,2007,5(1):10-11.

[4]Alhawassi TM,Krass I,Bajorek BV,et al.A systematic review of the prevalence and risk factors for adverse drug reactions in the elderly in the acute care setting[J].Clin Interv Aging,2014(9):2079-2086.

[5]Zia A,Kamaruzzaman SB,Tan MP.Blood pressure lowering therapy in older people:Does it really cause postural hypotension or falls?[J].Postgrd Med,2015,127(2):1-8.

[6]Gillespie U,Alassaad A,Henrohn D,et al.A comprehensive pharmacist intervention to reduce morbidity in patients 80 years or older[J].Arch Med Intern,2009,169(9):894-900.

[7]Boobis A,Watelet JB,Whomsley R,et al.Drug interactions[J].Drug Metab Rev,2009,41(3)：486-527.

[8]Chrischilles EA,Hourcarde JP,Doucette W,et al.Personal health records:a randomized trial of effects on elder medication safety[J].J Am Med Inform Assoc,2014,21(4):679-686.

[9]Becker ML,Visser LE,Hofman A,et al.Increasing exposure to drug-drug interactions between 1992 and 2005 in people aged > or =55 years[J].Drugs Aging,2008,25(2):145-152.

[10]汉文.远离药品伤害以科学的理念保护自己的健康[J].中国老年,2009(9):8-11.

[11]Swanlund SL.Successful cardiovascular medication management processes as perceived by community-dwelling adults over age 74[J].Appl Nurs Res,2010,23(1):22-29.

[12]Kalia LV,Lang AE,Hazarti LN,et al.Clinical correlations with Lewy body pathology in LRRK2-related Parkinson disease[J].JAMA Neurol,2015,72(1):100-105.

[13]Cupta SK,Shwetank B.Reversible bilateral sensori-neural hearing loss due to olanzapine in a male suffering from bipolar affective disorder [J].Indian J Pharmacol,2014,46(4):453-454.

[14]Pedros C,Quintana B,Reboliedo M,et al.Prevalence,risk factors and main features of adverse drug reactions leading to hospital admission[J].Eur J Clin Pharmacol,2014,70(3):361-367.

[15]American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel.American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [J].J Am Geriatr Soc,2012,60(4):616-631.

[16]Cillespie U,Alassaad A,Hammarlund-Udenaes M,et al.Effects of pharmacists′ interventions on appropriateness of prescribing and evaluation of the instruments′(MAI,STOPP and STARTs′)ability to predict hospitalization-analyses from a randomized controlled trial[J].PLoS One,2013,8(5):e62401.

(本文编辑：吴立波)