嗅觉障碍与阿尔茨海默病的关系

嗅觉障碍与阿尔茨海默病的关系

路书彦黄汉昌姜招峰

(北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室北京联合大学应用文理学院，北京100191)

关键词〔〕阿尔茨海默病；嗅觉障碍；病理机制

中图分类号〔〕Q51；Q189〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金面上项目(31471587)；北京市属高等学校高层次人才引进与培养三年行动计划(2013-2015年)青年拔尖人才培育计划资助项目(CIT8TCD201504034)

通讯作者：姜招峰(1956-)，男，博士生导师，教授，主要从事阿尔茨海默病发病机制及抗氧化活性物质筛选研究。

第一作者：路书彦(1989-)，女，在读硕士，主要从事阿尔茨海默病发病机制研究。

阿尔茨海默病(AD)患者出现精神紊乱、记忆逐步遗失、认知能力下降和行为功能减退的症状。该病的病理现象有Tau蛋白过度磷酸化引起的神经纤维原缠结、β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑(SP)及神经元大量凋亡。目前尚未开发出可以终止或逆转AD进程的药物〔1〕。如何尽早发现并确诊病例以便减缓病情的发展并对症治疗，已成为备受关注的问题〔2~4〕。越来越多的研究结果表明，嗅觉系统与AD存在极大相关性。患者嗅觉中枢区域出现了AD典型的病理现象，这些病理现象在AD患者表现出临床症状之前就已存在。本文针对嗅觉障碍与AD的病理特征及与AD临床关系等研究进展作相关综述。

1嗅觉系统是引发AD的通路假说

Roberts〔5〕曾提出假说,认为毒性物质通过进入鼻部的感觉神经元并扩散传递到嗅觉中枢，故而AD病变开始于嗅上皮。该假说与动物实验理论中的主动运输机制较一致,即由于鼻与嗅觉中枢之间缺乏血脑屏障的保护作用，病毒沿着嗅觉通路可以直接进入中枢神经系统进行活动。这个假说后来也得到其他研究者的验证。

Frenkel等〔6〕将丝状噬菌体作为载体滴入App转基因大鼠的鼻内,并把已标记的抗β淀粉样蛋白抗体片段经嗅觉通路导入神经系统,在嗅球和海马区可观察到淀粉样斑与抗体结合的现象,而经腹腔注射噬菌体则未见相同脑区内显示与荧光抗体结合的淀粉样斑。该结果进一步提示，嗅觉通路是某些未可知的毒害物侵入与AD紧密相关的大脑区域的一条通道。

BALB/C小鼠经鼻感染肺炎衣原体一段时间后，在小鼠脑内发现淀粉样沉积，由此暗示可能是肺炎衣原体经过嗅觉通路进入脑内引发AD的发生。因此这些假定的毒害物质可能是能够引起老年斑或神经纤维缠结的病原体〔7〕。

2AD与嗅觉之间的联系

2.1AD患者嗅觉系统的病理改变及其机制嗅觉中枢位于颞叶、杏仁核及梨状区皮质,包括海马旁回前部、钩及其附近的皮质,这部位AD早期病理改变所在区域几乎吻合。与中枢神经系统相同的AD病理性改变同样存在于嗅上皮、嗅球以及内嗅皮层等部位〔7〕。Wilson等〔8〕认为行为学的嗅觉功能检查结果与AD导致的脑内病理改变的严重程度存在明显的正相关性。这些结果充分表明，AD患者神经退行性病变与嗅觉系统区域病变存在较大联系。此外，一些研究者对早期AD病理性改变的扩散方式也进行了研究。Djordjevic等〔9〕称AD 的典型病理改变如神经元丢失、神经纤维缠结等最早见于内嗅皮层，并逐渐扩展至海马及其周围结构。De Calignon等〔10〕使用能产生人类异常Tau蛋白的基因工程小鼠进行研究，发现最先产生Tau蛋白的部位是内嗅皮层，并由此处通过神经元传递的方式逐渐扩散至其他细胞群。

导致AD患者嗅觉系统的病理学改变的机制尚不明确。大量的研究结果显示，很可能是神经元缺失、淀粉样蛋白沉积以及神经纤维缠结等因素影响了与嗅觉传导、处理相关的大脑区域，从而导致嗅觉功能损伤。张桂莲等〔11〕发现Aβ25-35可激活痴呆大鼠嗅觉中枢p38MAPK信号转导通路，p38MAPK很可能参与了AD早期嗅觉障碍的形成过程。Cao等〔12〕指出，在过表达人瑞典突变(APPsw)的小鼠中，外周嗅觉神经回路的连通性受损于老年斑发生前。人APPsw在嗅感神经元的表达也破坏这种连通性，并使嗅觉诱发基因的表达及嗅觉灵敏度下降。此外，Aβ40或Aβ42在嗅上皮的表达可以破坏嗅感神经元轴突的定靶。相反地，在脑内过表达人野生型APP基因的小鼠以及过表达M671V人APP的小鼠中，嗅感神经元轴突投射正确。这些结果表明，可溶性人β淀粉样蛋白可以破坏高塑性神经回路的结构间连接，从而引起功能损伤，这种损伤可能波及了嗅觉系统。

2.2嗅觉通路作为AD治疗的给药途径鼻腔给药是脑靶向型生理学基础的给药方法之一。鼻腔给药的一个好处是，药物进入鼻腔后便可到达脑脊液。尤其当存在鼻黏膜渗透促进剂时，药物进入脑脊液的能力增强。经鼻的药物可以通过嗅觉区直接到达脑脊液甚至脑内〔13〕，既绕过了血脑屏障，减少了药剂损耗，又使得药剂的疗效得到更好的保持。因此，鼻腔给药还可以更直观地评定药物疗效〔14〕。

Chen等〔15〕研究表明鼻腔系统与大脑的联系更为紧密，神经生长因子很可能通过嗅上皮细胞间的裂口被吸收并被转送至人的嗅球和多个脑区。Vaka等〔16〕在药物动力学方面进一步探索了使脑源性营养因子(BDNF)更好地透过鼻脑通路的方法，实验结果显示，利用壳聚糖作为屏障调节剂可以增强大脑对BDNF的吸收利用。

另外，针对AD模型小鼠嗅觉失调现象，有关嗅觉保护机制方面的探索已有报道。Wesson等〔17〕研究证明，长期进行抗鼠Aβ免疫可以对过表达人App的AD模型鼠Tg2576嗅觉进行很好的保护，也可以通过清除Aβ来维护嗅觉系统。

3嗅觉障碍与AD早期诊断指标

嗅觉障碍可以作为AD早期诊断的指标。嗅觉障碍在AD患者表现出临床症状之前就已存在〔18〕。Wilson 等〔19〕显示，嗅觉功能障碍者较正常者发展为轻度认知障碍(MCI)的可能性要高50%，前者更易发展为MCI，嗅觉功能相关测查指标可能是AD的早期敏感指标。Makowska等〔20〕认为老年组嗅觉能力较年轻组普遍下降，而同年龄的老年受试者中，患AD组嗅觉识别能力下降更严重。这些研究结果都为嗅觉亏损可以成为AD有效诊断指标的有力证据。

3.1常见的建立在嗅觉障碍基础上的AD诊断方法

3.1.1神经心理学宾夕法尼亚大学嗅觉识别试验(UPSIT)在国际神经心理学检测中经常被用到。嗅觉记忆可以通过两种途径实现。一种是让被测者先闻一种气味，然后立即或经过不同时间间隔后在众多不同气味中选出先前所闻气味。另一种方法是先让被测者闻若干种气味，在短时间间隔后,再让被测者回忆都闻过哪几种气味。通过测定嗅觉域值反映周围嗅觉结构功能，通过测定嗅觉识别和记忆反映嗅觉中枢功能。Schofield等〔21〕指出嗅觉压力测试有望成为AD早期临床前症状检测指标。

3.1.2嗅觉事件相关电位嗅觉事件相关电位(OERPs)测试法相对于神经心理学量表法更加客观。该方法在嗅黏膜受到气味剂或电脉冲刺激后，应用计算机叠加技术在头皮特定部位记录特异性脑电位。AD早期阶段脑内的影响区域与脑内嗅觉信号的处理区域有着极大的联系，这是本研究方法的理论基础。Morgan等〔22〕结果与用痴呆等级量表(DRS)测得的痴呆程度相匹配，两者呈正相关关系;OERP潜伏期的测量比听觉时间相关单位在区分AD与对照组方面更灵敏；把嗅觉测试和P3潜伏期的记分结合起来区分受试者，其概率可达100%。OERPs记录值与嗅觉阈值结合还可以灵敏而特异的检验载脂蛋白E(ApoE)基因状态〔23〕。

3.1.3影像学测试脑电图、脑磁图分别通过研究相应脑区的电活动及脑磁波信号进一步从功能上研究嗅觉相关脑区的反应，尤其是最近新发展起来的功能磁共振成像(fMRI)在直观性、精确性方面取得了很大的进步。MCI患者存在海马、内嗅皮层萎缩及嗅觉识别能力的下降，MRI法测量海马、内嗅皮层体积及嗅觉功能评定对诊断MCI及早期进行阿尔茨海默病防治有重要参考价值〔24〕。俱西驰等〔25〕探索了嗅觉功能测查联合磁共振嗅球容积测定的方法，增加了嗅觉测试成为AD的早期诊断指标的特异性。Karas等〔26〕发现46%患者发展至痴呆，且转化后的痴呆患者的特点是颞中叶萎缩，左侧颞叶及左侧顶叶皮层是预测转化的独立指标。

3.2与其他方法相结合进行诊断嗅觉功能检测与内侧颞叶(包括海马、海马旁回、杏仁核)体积测查以及认知能力相结合可以提高预测MCI向AD转化的准确度〔27〕。ApoEε4基因是MCI和AD共同的危险因素〔28〕。ApoEε4基因阳性组较ApoEε4阴性组更易患MCI，且APoEε4阳性MCI患者的嗅觉识别能力较阴性患者显著降低〔23〕。ApoEε4基因阳性的嗅觉缺失者患AD的危险性比阴性者高5倍〔29〕，说明APoEε4 很可能与嗅觉功能损伤具有协同性。因此，对嗅觉障碍和APoEε4两者结合诊断也可以更准确地预测AD发病。

4存在问题与展望

众多研究表明嗅觉能力缺损可能是AD的早期症状，嗅觉功能检测对AD高危人群有一定的价值。对嗅觉障碍发病机制的研究以及利用鼻腔给药对药性的评定研究将有利于发展新的AD治疗策略；嗅觉功能检测基于其便宜以及非侵入性等优点，在AD的早期诊断中具有广阔的应用前景。但是，目前大部分研究只专注于嗅觉障碍与AD关系的确立，少有更严谨的探索嗅觉障碍预测AD发病准确率的纵向实验〔30〕。由于帕金森病(PD)和路易体痴呆(LBD)同样存在嗅觉障碍，因此，以嗅觉障碍作为AD初期的诊断指标的特异性一直备受争议。其中，Chiba等〔31〕结果显示LBD患者出现嗅觉障碍的现象比AD患者更加普遍。此外，当以嗅觉功能检测作为早期诊断指标时，AD患者与PD患者的嗅觉功能损伤程度几乎相同〔32〕。Bohnen等〔33〕认为AD患者和PD患者均存在嗅觉功能障碍，AD患者嗅觉障碍的主要诱因可能是海马损伤，而PD患者嗅觉障碍关系最紧密的诱因可能是胆碱能以及多巴胺能神经支配异常，海马损伤次之。因此，如何将嗅觉功能检测指标合理量化并特异性的与AD相匹配是以后应该着重研究的方向。

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〔2014-05-17修回〕

(编辑滕欣航)