阿尔茨海默病治疗药物研究进展

阿尔茨海默病治疗药物研究进展

张倩1李建涛2宋春霞1王凤山

(山东大学药学院，山东济南250012)

关键词〔〕阿尔茨海默病；免疫治疗剂；钙离子拮抗剂

中图分类号〔〕R742〔文献标识码〕A〔

基金项目：山东省科技发展计划项目(2012GGE27100)

通讯作者：王凤山(1960-)，男，教授，博士生导师，主要从事微生物与生化药学研究。

1山东大学(威海)海洋学院2威海市立医院

第一作者：张倩(1981-)，女，实验师，博士，主要从事微生物与生化药学研究。

目前全球约3 600万人患有阿尔茨海默病(AD)，在欧美主要城市人群中AD是仅次于癌症的第二大忧患，而在我国1984~2004年60岁以上人口发病率为1.6%〔1〕，我国 AD 患者总数已超过 500万〔2〕。目前对于AD仍然缺乏特异性的治疗方法，研究重点仍是针对AD的各相关症状的药物。

1胆碱酯酶抑制剂(CHEI)

研究表明AD患者的大脑皮层、海马结构和边缘系统中胆碱能神经元缺失引起乙酰胆碱(Ach)水平下降是导致AD的关键原因之一，导致Ach缺失，神经信号传递失效，引起记忆障碍和认知障碍〔3〕。CHEI是目前治疗轻、中度AD患者的标准治疗药物，能提高患者体内Ach含量，改善AD的临床症状。目前常用药物有盐酸多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。盐酸多奈哌齐用于治疗轻、中度AD，减缓海马萎缩，减轻β-淀粉样蛋白(Aβ)的神经毒性作用，研究显示服用多奈哌齐的轻、中度患者治疗效果好，重度患者给药23 mg/d比10 mg/d治疗效果好〔4〕；卡巴拉汀也是用于治疗轻、中度AD，改善认知功能，它不依赖肝细胞色素P450酶系代谢，极少发生药物互相作用，疗效与多奈哌齐相当，AD患者口服卡巴拉汀 13.3 mg/d和9.5 mg/d治疗24~48 w后，13.3 mg/d治疗组AD评定量表认知部分(ADAS-cog)分数更高，耐受性更好〔5〕；氢溴酸加兰他敏是可逆性竞争性CHEI，易透过血脑屏障(BBB)，抑制AchE活性，提高脑内Ach的浓度，阻断Ca2+激活的K+通道，促进神经递质释放，干预淀粉样前体蛋白(APP)的表达和代谢过程，减少Aβ的生成，长期服用加兰他敏可以显著改善轻中度认知障碍患者的认知能力〔6〕；石杉碱甲是我国自主研发的可逆性竞争性CHEI，易通过BBB，其作用强度仅次于多奈哌齐，重复使用并不增加AchE的耐受性，在美国，该药作为提高记忆力的营养食品来使用，它作为AD治疗的临床试验已进入Ⅱ期〔7〕。

2N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂

NMDA受体是谷氨酸受体中最重要的一种，AD患者认知功能下降与谷氨酸不断激活中枢神经系统中的NMDA受体有关。此类药物最常用的是美金刚，该药物可以用于治疗各种程度的AD。主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可阻断过度开放的NMDA受体且不影响生理性的 NMDA受体活化，减少过量兴奋性氨基酸的毒性作用，保护神经元，从而改善学习和记忆功能。美金刚可以改善AD患者脑萎缩情况〔8〕，美金刚在德国和希腊同时进行临床研究，显示出较好的疗效和良好的耐受性〔9〕。同时服用美金刚和CHEI的患者与单独服用CHEI患者相比，中重度AD患者认知功能改善，轻中度患者没有特别明显的改变〔10〕。

3抗氧化剂和自由基清除剂

自由基损伤和氧化应激反应在神经系统疾病中起到重要作用。在AD发病早期，氧化应激不仅会对机体造成直接损伤，还会促进Aβ沉积与线粒体功能障碍〔11〕。因此，减少自由基形成和保护神经元免受自由基损害可能会延缓AD发展。此类药物有维生素E(VE)、银杏叶提取物、盐酸司来吉兰等。VE可提高海马细胞对缺血的耐受，对自由基引起的神经变性可能有预防作用，高剂量口服VE可以抑制和清除海马CA1区Aβ的沉积，延缓AD的恶化〔12〕，VE还可以降低AD患者氧化应激的标志物人8异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)的含量，降低氧化应激的程度〔13〕；银杏叶提取物金纳多(Egb761)抗氧化的主要成分是黄酮苷，它能清除自由基、抑制细胞膜的脂质发生过氧化反应，改善认知功能，神经精神症状〔14〕；盐酸司来吉兰可增强多巴胺能神经的功能，减少脑内儿茶酚胺降解，抑制神经细胞变性，减少线粒体自由基〔15〕。

4免疫治疗剂

免疫治疗包括主动免疫和被动免疫。主动免疫是通过不同的接种途径直接接种Aβ疫苗诱发机体产生抗体，被动免疫则直接给予抗Aβ抗体。Aβ在脑膜、皮质、深部核团及血管周围发生的沉积是AD发病机制中至关重要的部分。针对这一点，人们开始对Aβ疫苗进行研究，疫苗靶向作用于脑内的Aβ，通过全身免疫系统诱导产生特异性免疫反应。目前有多种疫苗已进行或正在进行临床试验。AN-1792疫苗是应用Aβ42作为抗原的一种疫苗，免疫AN、1792后的淀粉样蛋白斑块出现清除，能有效地改善海马神经突起的异常，还可改善斑块的聚集情况〔16〕。ACC-001疫苗是以Aβ1~6作为免疫原，以白喉毒素突变体(CRM197)为载体蛋白耦联Aβ1~6多肽序列N端，以QS21作为皂苷佐剂，可以避免患者使用后发生无菌性脑炎的副反应，目前正在进行Ⅱ期临床试验〔17〕；Affitope AD02、AD03疫苗是用一段短多肽模拟天然Aβ序列的一部分，把此作为抗原成分，诱导产生的抗体靶向作用于Aβ，Affitope AD02处于Ⅱ期临床试验阶段，Affitope AD03处于Ⅰ期临床试验阶段；CAD106疫苗是由多份Aβ1~6相连并耦合到Qβ病毒样颗粒构成，刺激免疫系统产生抗体，对抗Aβ形成的片状蛋白，Ⅰ期临床试验显示CAD106疫苗可以提高人体免疫系统的防御功能，对抗AD患者脑内Aβ引起的免疫反应，目前处于Ⅱ期试验阶段〔18〕。

被动免疫研究是直接给AD患者注射Aβ抗体，目前已有一些抗体在进行临床研究。Solanezumab是一种抗Aβ的单克隆抗体，Ⅱ期临床试验的结果证实该药可减少形成老年斑的数量，有可能会减缓神经变性和记忆减退的速率，减慢病情恶化的速度〔19〕，目前Solanezumab处于Ⅲ期临床阶段；Bapineuzumab是被动免疫靶向作用于Aβ的抗体，Ⅱ期临床试验结果较好，可以降低脑脊液中T-tau蛋白和P-tau蛋白的含量，影响记忆退变后期的影响〔20〕，目前Bapineuzumab处于Ⅲ期临床研究阶段；Gantenerumab是从人组合抗体库分离出的一个靶向作用于Aβ斑块并可使其溶解的人抗体，Ⅰ期试验结果表明Gantenerumab可以优先与聚集态的Aβ在大脑中发生反应，引起脑内Aβ水平下降〔21〕，目前Gantenerumab处于Ⅱ期临床试验阶段。

5钙离子(Ca2+)拮抗剂

AD患者的脑神经元存在明显的钙稳态紊乱，细胞内Ca2+浓度过高或超载会引起神经可塑性及认知功能下降。Ca2+拮抗剂可以保护脑细胞，易透过BBB，选择性扩张脑血管，减少因Ca2+内流造成的神经细胞损伤和凋亡，从而改善记忆和认知功能。Ca2+拮抗剂主要药物有尼莫地平、氟桂利嗪、维拉帕米等。尼莫地平能改善各期AD患者的认知功能、日常生活能力及精神症状。国内外研究已证明尼莫地平可以扩张血管，增加血流量，且对神经细胞有直接的作用〔22〕。

6非甾体抗炎药(NSAIDs)

流行病学研究及体内外实验〔23，24〕证实，炎性反应参与了AD的神经元功能失调。常用药物有布洛芬、尼美舒利等。NSAIDs可影响APP的代谢过程，通过抑制Rho-Rho相关激酶(Rho-ROCK)信号通路而影响γ-分泌酶的活性，减少Aβ的产生，抑制Aβ的聚集〔25〕。流行病学研究〔26〕则表明长期服用NSAIDs和激素的患者发生AD的危险性下降。

7脑代谢改善药

AD患者存在糖、蛋白质、核酸、脂质等代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此，脑代谢改善药可以促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，提高腺苷酸激酶活性和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(ATP/ADP)的比值，并能扩张脑血管，改善脑的血液循环，从而增强患者的反应性、兴奋性和记忆力，对AD的认知障碍及部分精神症状有不同程度的改善。此类药物有吡拉西坦(脑复康)、双氢麦角碱(海特琴)、尼麦角林(脑通)等。

8糖胺聚糖(GAGs)类药物

研究发现，GAGs在AD发生过程中扮演着重要的角色。在AD病人脑中，内源性GAGs参与了老年斑的形成。内源性GAGs能与APP序列上的肝素结合位点VHHQKL结合，掩盖α-分泌酶的酶切位点，抑制α-分泌酶对APP的剪切，从而促进APP的β-分泌酶代谢途径，促进Aβ的产生〔27〕。在Aβ的聚集、沉积过程中，GAGs影响Aβ蛋白的生物学活性，增强蛋白激酶催化Tau蛋白磷酸化，抑制Tau蛋白与微管的结合，改变Tau蛋白构象，促进其形成二聚体，为纤丝缠结的形成提供“核化种子”，并维持其聚集状态。因此能够干扰或阻止内源性GAGs与Aβ间相互作用的化合物可望达到抑制斑块形成的目的。而近几年来，体内外实验都发现低分子量的GAGs如低分子量肝素、低分子量硫酸软骨素都可通过竞争性结合Aβ分子而抑制内源性GAGs的促纤丝形成作用。这些研究提示低分子GAGs或其衍生物或类似物均有可能拮抗Aβ纤丝的形成，达到抗AD的目的〔28〕。目前，正在进行临床研究的糖类药物是Alzhemed、甘露寡糖二酸和ELND005。

Alzhemed是由加拿大Neurochem公司开发的一种抗Aβ聚集的药物。在结构上，它模拟了GAGs的分子结构，优先结合可溶性Aβ，减少淀粉样物质和斑块沉积，使用安全且耐受良好，其作用有剂量依赖性。Ⅱ期试验中发现Alzhemed安全而且耐受性好，能降低脑脊液中Aβ42水平，且轻度AD患者比中度AD患者脑脊液中Aβ42下降更多，改善了认知功能〔29〕。Alzhemed能够减缓海马萎缩，并揭示了一些证据表明，认知产生有益的影响〔30〕。Ⅲ期试验〔31〕结果显示，Alzhemed对大脑海马区的体积有明显改善，但在临床测试中发现对照组中30%的患者认知能力没有下降，甚至出现了上升的情况。目前在美国的Ⅲ期临床试验已经失败，欧洲的Ⅲ期临床试验将会延长。

甘露寡糖二酸是从海洋产物中提取分离并经降解获得的抗AD药物，它是具有特定分子骨架的低分子海洋酸性寡糖类化合物(分子量为1 300 D)。临床前药效学等研究〔32〕结果表明，甘露寡糖二酸对Aβ脑内注射、D-半乳糖皮下注射及东莨菪碱腹腔注射所致AD动物模型的学习记忆功能均有明显改善作用，并具有易透过BBB、毒副作用低等特点。初步作用机制探讨发现，甘露寡糖二酸可以抑制Aβ纤丝形成、促进Aβ纤丝解聚同时拮抗Aβ纤丝毒性，是一个作用机制独特的新型AD防治药物。在APP/PS1双转基因鼠模型中，甘露寡糖二酸表现出良好的治疗效果，可以降低脑中可溶的Aβ1~40与Aβ1~42的含量，还可以降低脑中不可溶的Aβ1~40与Aβ1~42的含量，同时还能够减少脑中老年斑的数量，疗效明显优于Alzhemed〔33〕。目前，甘露寡糖二酸在国内正在进行Ⅱ期临床研究。

ELND005是由Elan公司和Transition Therapeutics公司联合开发的抗AD的糖类药物。动物实验发现ELND005可以中和Aβ寡聚分子引起的突触伤害，能够将已经聚集的Aβ1~42解聚，减少Aβ1~42神经毒性结构的形成及其在脑部的集聚，从而预防认知障碍或记忆力丧失〔34〕。对TgCRND8转基因鼠研究发现，口服ELND005后已发病或未发病的转基因鼠都能够改善空间记忆障碍〔35〕。在Ⅱ期临床试验中ELND005的两个较高剂量组由于副作用被取消，但是这项研究将继续以每天两次250 mg的低剂量进行实验〔36〕。

9参考文献

1Dong MJ，Peng B，Lin XT，etal.The prevalence of dementia in the People's Republic of China：a systematic analysis of 1980-2004 studies〔J〕.Age Ageing，2007；36(6)：619-24.

2黄汉昌，姜瑞瑞，林婧，等.阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展〔J〕.中国老年学杂志，2011；31(15)：2993-7.

3Standridge JB.Pharmacotherapeutic approaches to the prevention of Alzheimer's disease〔J〕.Am J Geriatr Pharmacother，2004；2(2)：119-32.

4Farlow MR，Salloway S，Tariot PN，etal.Effectiveness and tolerability of high-dose(23 mg/d)versus standard-dose(10 mg/d)donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease：a 24-week，randomized，double-blind study〔J〕.Clin Ther，2010；32(7)：1234-51.

5Cummings J，Froelich L，Black SE，etal.Randomized，double-blind，parallel-group，48-week study for efficacy and safety of a higher-dose rivastigmine patch(15 vs.10 cm2)in Alzheimer's disease〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2012；33(5)：341-53.

6Kavanagh S，Van Baelen B，Schauble B.Long-term effects of galantamine on cognitive function in Alzheimer's disease：a large-scale international retrospective study〔J〕.J Alzheimers Dis，2011；27(3)：521-30.

7Rafii MS，Walsh S，Little JT，etal.A phase Ⅱ trial of huperzine a in mild to moderate Alzheimer disease〔J〕.Neurology，2011；76(16)：1389-94.

8Wilkinson D，Fox NC，Barkhof F，etal.Memantine and brain atrophy in Alzheimer's disease：a 1-year randomized controlled trial〔J〕.J Alzheimers Dis，2012；29(2)：459-69.

9Forstl H，Stamouli SS，Janetzky W，etal.Memantine in everyday clinical practice：a comparison of studies in Germany and Greece〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2011；32(4)：267-72.

10Porsteinsson AP，Grossberg GT，Mintzer J，etal.Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease already receiving a cholinesterase inhibitor：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial〔J〕.Curr Alzheimer Res，2008；5(1)：83-9.

11Zafrilla P，Mulero J，Xandri JM，etal.Oxidative stress in Alzheimer patients in different stages of the disease〔J〕.Curr Med Chem，2006；13(9)：1075-83.

12Seow D，Gauthier S.Pharmacotherapy of Alzheimer disease〔J〕.Can J Psychiatry，2007；52(10)：620-9.

13Guan JZ，Guan WP，Maeda T，etal.Effect of vitamin E administration on the elevated oxygen stress and the telomeric and subtelomeric status in Alzheimer's disease〔J〕.Gerontology，2012；58(1)：62-9.

14Ihl R，Tribanek M，Bachinskaya N.Efficacy and tolerability of a once daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761(R)in Alzheimer's disease and vascular dementia：results from a randomised controlled trial〔J〕.Pharmacopsychiatry，2012；45(2)：41-6.

15Magyar K.The pharmacology of selegiline〔J〕.Int Rev Neurobiol，2011；100:65-84.

16Serrano-Pozo A，William CM，Ferrer I，etal.Beneficial effect of human anti-amyloid-beta active immunization on neurite morphology and tau pathology〔J〕.Brain，2010；133(5)：1312-27.

17Ryan JM，Grundman M.Anti-amyloid-beta immunotherapy in Alzheimer's disease：ACC-001 clinical trials are ongoing〔J〕.J Alzheimers Dis，2009；17(2)：243.

18Winblad B，Andreasen N，Minthon L，etal.Safety，tolerability，and antibody response of active Abeta immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer's disease：randomised，double-blind，placebo-controlled，first-in-human study〔J〕.Lancet Neurol，2012；11(7)：597-604.

19Farlow M，Arnold SE，Van Dyck CH，etal.Safety and biomarker effects of solanezumab in patients with Alzheimer's disease〔J〕.Alzheimers Dement，2012；8(4)：261-71.

20Blennow K，Zetterberg H，Rinne JO，etal.Effect of immunotherapy with bapineuzumab on cerebrospinal fluid biomarker levels in patients with mild to moderate Alzheimer disease〔J〕.Arch Neurol，2012；69(8)：1002-10.

21Ostrowitzki S，Deptula D，Thurfjell L，etal.Mechanism of amyloid removal in patients with Alzheimer disease treated with gantenerumab〔J〕.Arch Neurol，2012；69(2)：198-207.

22Zhao J，Zhou D，Guo J，etal.Efficacy and safety of fasudil in patients with subarachnoid hemorrhage：final results of a randomized trial of fasudil versus nimodipine〔J〕.Neurol Med Chir(Tokyo)，2011；51(10)：679-83.

23Takahashi K,Funata N,Ikuta F,etal.Neuronal apoptosis and inflammatory responses in the central nervous system of a rabbit treated with Shiga toxin-2〔J〕.J Neuroinflamm,2008;5:11.

24Broussard GJ,Mytar J,Li RC,etal.The role of inflammatory processes in Alzheimer′s disease〔J〕.Inflammopharmacology,2012;20(3):109-26.

25高广生，徐书雯，李东风.散发性阿尔茨海默病患者血清脑源性神经营养因子的测定及临床意义〔J〕.中国神经免疫学和神经病学杂志，2008；15(1)：30-2.

26Szekely CA,Town T,Zandi PP.NSAIDs for the chemoprevention of Alzheimer′s disease〔J〕.Subcell Biochem,2007;42:229-48.

27Patey SJ，Yates EA，Turnbull JE.Novel heparan sulphate analogues：inhibition of beta-secretase cleavage of amyloid precursor protein〔J〕.Biochem Soc Trans，2005；33(Pt 5)：1116-8.

28胡金凤，耿美玉.老年斑、神经元纤维缠结与硫酸多糖〔J〕.中国药理学通报，2003；19(1)：12-6.

29Aisen PS，Gauthier S，Vellas B，etal.Alzhemed：a potential treatment for Alzheimer's disease〔J〕.Curr Alzheimer Res，2007；4(4)：473-8.

30Gauthier S，Aisen PS，Ferris SH，etal.Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease：exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study〔J〕.J Nutr Health Aging，2009；13(6)：550-7.

31Aisen PS,Gauthier S,Ferris SH,etal.Tramiprosate in mild-moderate Alzheimer′s disease -a randomized,double-blind,placebo-controlled,multi-centre study(the Alphase Study)〔J〕.Arch Med Sci,2011;7(1):102-11.

32耿美玉.抗老年痴呆候选海洋寡糖类药物971的作用及其机制〔J〕.中国药理通讯，2007；24(3)：8.

33杜晓光，耿美玉.糖类药物〔J〕.生命科学，2011；23(7)：671-7.

34Townsend M，Cleary JP，Mehta T，etal.Orally available compound prevents deficits in memory caused by the Alzheimer amyloid-beta oligomers〔J〕.Ann Neurol，2006；60(6)：668-76.

35Hawkes CA，Deng LH，Shaw JE，etal.Small molecule beta-amyloid inhibitors that stabilize protofibrillar structures in vitro improve cognition and pathology in a mouse model of Alzheimer's disease〔J〕.Eur J Neurosci，2010；31(2)：203-13.

36Salloway S，Sperling R，Keren R，etal.A phase 2 randomized trial of ELND005，scyllo-inositol，in mild to moderate Alzheimer disease〔J〕.Neurology，2011；77(13)：1253-62.

〔2013-12-14修回〕

(编辑安冉冉/杜娟)