肿瘤干细胞在肿瘤治疗中的应用探讨

曾海娥

（华容县人民医院，湖南 岳阳 414200）

肿瘤干细胞在肿瘤治疗中的应用探讨

曾海娥

（华容县人民医院，湖南 岳阳 414200）

目的探讨结肠癌临床治疗中肿瘤干细胞学说的应用。方法选取2007年1月至2014年1月10例结肠癌患者行肿瘤干细胞靶向治疗的临床资料，进行回顾性分析，观察针对肿瘤干细胞靶向治疗对患者临床治疗效果的影响。结果10例患者中临床治疗有效率为80.0%，中位生存期为3.4年，化疗过程中发生不良反应5例，其中4例为胃肠反应，1例为白细胞降低。结论肿瘤干细胞目前已逐步应用于肿瘤疾病的临床治疗，其强大自我更新能力及致瘤能力、分化潜能是目前肿瘤治疗领域研究的热点，针对肿瘤干细胞的靶向治疗有可能成为肿瘤疾病根治的新希望。

肿瘤干细胞；肿瘤治疗；临床研究

肿瘤干细胞是指那些具有无限自我更显潜能，并通过种植在生物体内形成与原发肿瘤具有相似异质性肿瘤的细胞[1]。肿瘤干细胞理论的提出，为肿瘤发生和发展的临床研究提供了新的思路，因肿瘤干细胞自身特殊的生物学特性，针对肿瘤干细胞实施靶向治疗在肿瘤疾病防治中十分重要，同时也为临床肿瘤治疗提供了更为可靠的理论依据[1]。目前针对肿瘤干细胞的靶向治疗已逐步开展，这进一步验证并完善了肿瘤干细胞学说。肿瘤干细胞的靶向治疗主要通过造血干细胞移植下的大剂量化疗，以重建患者的造血及免疫功能，提高患者临床治疗的耐受性[1]。为探讨肿瘤干细胞在肿瘤疾病治疗中的作用，对我院10例行肿瘤干细胞靶向治疗结肠癌患者的临床资料进行回顾性分析。报道如下。

1 对象与方法

选取2007年1月至2014年1月10例结肠癌患者行肿瘤干细胞靶向治疗的临床资料，其中男性5例，女性5例，年龄29～51岁。针对肿瘤干细胞靶向治疗主要包括单克隆抗体治疗（7例）、免疫细胞治疗（3例）。单克隆抗体治疗包括三种应用形式，即抗体和补体、抗体和毒性物质、抗体和免疫细胞联合，根据患者肿瘤来源及抗原表达的不同采用单克隆抗体直接杀灭不同分化水平的肿瘤干细胞，结肠癌中存在CD133+、EPCAM+、CD44+、Lin-（CD166+）、VEGF分子，利用抗体对肿瘤干细胞生物学特性进行干预，同时联合奥沙利铂、乐铂等药物化疗。免疫治疗方法是抗原提呈细胞致敏T细胞免疫疗法，以T细胞清除机体异常抗原表达细胞，因T细胞与结肠癌侵袭性进展及临床治疗预后密切相关，因此应根据结肠癌免疫学分期，体外直接输注。按照全国实体肿瘤药物治疗疗效评定标准进行临床治疗效果评估，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展，按照世界卫生组织抗癌药物毒性反应标准统一评价不良反应[1]。

2 结 果

10例结肠癌患者中完全缓解2例，部分缓解4例，稳定2例，进展2例，临床治疗有效率为80.0%。生存期为12个月～6年，中位生存期为3.4年，临床治疗过程中未出现不可耐受的不良反应，其中4例患者化学治疗时出现胃肠反应，1例患者出现白细胞降低。

3 讨 论

3.1 肿瘤干细胞特性：生物学中的任何发育阶段都存在一个体细胞多一群体细胞在基因水平上发生获得性突变而引起功能转化，也可能受到外来物质的侵入或在环境诱导基础上，导致表现遗传学的表达发生变化，性质发生转化的一个或者多个、一群或者多群细胞成为肿瘤的起源，即肿瘤干细胞[3]。肿瘤干细胞在肿瘤疾病发生或发展中的作用十分关键，可通过不对称或对称的细胞分裂形成一个或者多个克隆性生长，引起一个或多个病灶的发生，从而形成肿瘤[4]。

客观的说，一个肿瘤病灶属于异质性有机实体，能够再次发生多次功能突变或异常分化，肿瘤病灶内细胞在外在诱导下产生转化或再次、多次发生内在突变[4]。同一肿瘤疾病不同个体的肿瘤干细胞可以不局限于同一层次，但由于干细胞阶段的肿瘤发生，其形态尚不能辨认因此临床诊断十分困难，具有极高转移力；发生在祖细胞阶段，形态容易辨认，可发生转移；发生在成熟细胞阶段，形态容易辨认，转移较少[5]。这表明同一肿瘤疾病不同个体的基因表达不同，临床治疗及预后也有所差别。同一个体同一疾病不同病期一般有1个以上的起源肿瘤干细胞，作为有机实体，肿瘤包块内的肿瘤干细胞和non-肿瘤干细胞能够发生平衡转化[5]。

肿瘤干细胞具有强大的自我复制能力和较长的生命期和恶性本能及自主适应性的侵袭能力，可通过不对称分裂复制与亲代“干性”完全相同的子代细胞，其恶性生物学特性也尤为明显，有自主侵袭性、转移性和对免疫缺陷个体异种异体可移植性，引起肿瘤多处转移[6]。对细胞毒性药物及辐射肿瘤干细胞具有显著的抵抗性，并且可以分泌免疫抑制因子表现出一定的免疫逃逸与颠覆免疫功能，同正常个体干细胞组织相比，肿瘤干细胞遗传及表现遗传学表达紊乱，其遗传及表现遗传学揭示的是个体性或亚类型[，6]。

3.2 肿瘤干细胞靶向治疗：临床研究表明单克隆抗体有干预肿瘤干细胞生物学活性的临床作用，TGF-β抗体能够阻断负性信号，并联合GM-CSF增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤力，在结肠癌、前列腺癌、恶性黑素瘤癌中均有明显治疗效果[7]。抗CD20抗体联合化疗治疗B-NHL临床完全缓解率高达95%，单用抗CD20抗体进行肿瘤疾病的巩固治疗，能够使90%以上的患者获取＞9年的高质量生存[7]。

NK细胞是人体固有免疫的主要效应细胞，承担着抗病毒和清除转化细胞的使命，人肿瘤干细胞在T细胞和B细胞缺陷及NK、T、B细胞缺陷的异种异体一直小鼠模型上充分展示了NK细胞所具备的免疫监视作用[7]。在受到肿瘤干细胞表达免疫激活分子的激发作用下，NK细胞能够清除HLA缺失肿瘤细胞，发挥其杀伤作用。但静息状态下的NK细胞通常具有较低的细胞毒性和活性，只有激活后才能表现其杀伤肿瘤干细胞的作用，将NK细胞体外激活后，直接输注，是建立在NK细胞基础上的免疫细胞疗法，对杀伤胶质瘤中的肿瘤干细胞有明显作用。

通常肿瘤干细胞处于静息状态，其内外源凋亡系统关闭，抗凋亡分子的高表达与表面免疫激活分子的低表达导致其不能激发免疫反应，也不能发挥抵抗免疫杀伤状态[7]。在受到应激的状态下，肿瘤干细胞才能表达应激分子，开放凋亡系统，激发免疫反应。基于此，采用多酚类植物单体激发肿瘤干细胞的表达，激活NK细胞，可通过调节肿瘤干细胞外源性凋亡受体，增强其杀伤敏感性[7]。本组研究中采用单克隆抗体治疗和免疫细胞治疗结肠癌，患者临床治疗效果确切，远期治疗效果明显，表明针对肿瘤干细胞实施靶向治疗，能够取得由于单纯化疗的临床疗效，提高患者生存期及生存质量，值得临床进一步研究与推广应用。

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1671-8194（2015）04-0189-02