帕金森病相关基因研究进展

庞国防　秦娇琴　吕泽平　杨　泽　胡才友※

卫生部公益性研究基金(201302008)；国家科技部十二五支撑计划(2012BAI10B01)

帕金森病相关基因研究进展

庞国防1秦娇琴1吕泽平1杨泽2胡才友1※

卫生部公益性研究基金(201302008)；国家科技部十二五支撑计划(2012BAI10B01)

【摘要】帕金森病是最常见的运动障碍病，其发病率位居老年神经系统退行性疾病第2位。该病的发病原因和确切的发病机制目前仍不清楚。研究表明，PD是遗传和环境多因素相互作用导致发病的。遗传因素在PD发病过程中可能通过什么机制起作用？它们之间作用形式有何不同？这些基因改变的产物是如何导致发病的？等等，这些问题一直是人们研究的重点。近年来国际国内上对其遗传因素的研究取得了重要进展，为阐明其病因、进一步深入研究其发病机制、提出新的治疗方法奠定了基础。本文重点综述国外内在该领域的研究进展。

【关键词】帕金森病遗传基因研究进展

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是发病率仅次于阿尔茨海默病的中枢神经退行性疾病，帕金森病在老年人群中的发生率接近2%。研究表明遗传易感性和环境因子都可以导致PD的发生，但是引起PD的主要原因现在仍无法确定。近年来关于帕金森病的基因研究显示有二十几种基因与PD发病有关，其中一部分被命名为PARK基因家族，包括PARK1～PARK18。随着研究的不断进行，新的与帕金森病有关的基因也不断被发现，如NR4A2、CHCHD2等。研究认为PARK家族中PARK2(parkin)、PARK6(PINK1)、PARK7(DJ-1)及PARK8(LRRK2)通过导致氧化应激和线粒体功能障碍引起PD患者多巴胺能神经元变性，而PARK1((-synuclein)、PARK5(UCH-L1)则是通过引起泛素蛋白酶体系统功能异常参与PD发病[1]。本文试对近年来帕金森病相关的基因研究进行综述，由于PD相关基因中PARK3和PARK10～18的作用机制尚不十分明确，相关研究文献也很少，在此仅对其进行简单描述。

1.通过引起泛素蛋白酶体系统功能异常参与PD发病的基因

1.1PARK1基因又名PARK4基因，即α-突触蛋白基因(α-synuclein，SNCA)，位于染色体4q21—23，含6个外显子，全长117kb。该基因首先发现于一个意大利裔美国家族(contursi家族)中，其突变导致的是常染色体显性遗传帕金森病。α-synuclein基因编码的蛋白是由140个氨基酸组成的前突触蛋白，是路易小体的主要组成成分。α-synuclein蛋白主要在神经元表达。人们在电鳗的突触神经元、大鼠脑富含神经突触的区域以及Alzheimer 痴呆淀粉样斑块中均发现有其存在。尽管它可能在突触可塑性和囊泡调节及多巴胺释放上起一定作用，但其正常功能仍不清楚。但是到目前为止，仅有Ala53Thr和Ala30Pro这2个点突变被确认[2,3]，PD的临床表现在这两类突变间是不同的:A53T突变的患者临床特征与散发性帕金森病有差异, 包括起病年龄较早(平均发病年龄46.5岁)，震颤发生率低，快速进展(一般从发病到死亡平均9.7 年)，以及其他一些不典型的症状和体征，如痴呆、肌阵挛和中枢性通气不足等；而A30P突变的临床表型与散发性帕金森病则非常接近。有研究认为随着SNCA拷贝数的增加，PD患者SNCA三倍体型较二倍体型约早10年左右出现严重的老年痴呆和精神问题，从而产生(-突触核蛋白表达的水平与PD疾病进展之间存在剂量关系的假设。

1.2PARK5基因(UCH-L1)PARK5基因，又名UCH-L1，定位于染色体4p14，全长10Kb。该基因突变常导致常染色体显性遗传帕金森病。UCH-L1在脑内高度、特异表达的，定位于突触小泡，该蛋白是泛素蛋白酶体系统的一个组成部分，具有泛素水解酶活性，是泛素-蛋白酶体通路(UPP)的组成部分，能使泛素链C端发生水解产生游离的泛素单体，从而使泛素单体可以再度重复标识底物，使UPP通路继续有效进行。突变型的UCH-L1蛋白明显降低了水解酶活性，影响了泛素单体循环，也降低了细胞降解蛋白的能力，可能导致某些异常蛋白聚积，最后引起神经元死亡。携带UCH-LI基因突变的帕金森病患者一般发病的年龄在49～51岁，对左旋多巴治疗反应好。

2.通过导致氧化应激和线粒体功能障碍引起PD的基因

2.1PARK2基因(Parkin)PARK2基因又称Parkin基因，定位于染色体6q25.2-27，含12个外显子，编码蛋白含465个氨基酸， PARK2基因所编码的蛋白属于E3泛素连接酶，参与维护线粒体功能，使得功能异常的线粒体自噬，Parkin基因突变使其丧失功能，不能正常降解底物。在Parkin基因突变中包含错义编码、无义编码、外显子缺失、二倍体型和三倍体型等，临床上Parkin基因突变是早发型PD最常见的原因，超过50%的患者发病年龄在25岁以下，主要表现为肌张力障碍，在左旋多巴治疗的过程中较早出现运动症状波动和运动障碍。在parkin 的基因型-表型关系方面有以下几个特点:①有parkin 基因突变的患者平均发病年龄比无突变小；②突变的等位基因数目与发病年龄成反比；③有突变者更可能出现对称发病及肌张力障碍；④有parkin 突变的患者对左旋多巴反应较好，但容易出现左旋多巴引起的运动障碍等副作用；⑤有突变者病情进展慢，病程长；⑥突变数目与患者中阳性家族史比率成正比。

2.2PARK6基因(PINK1)PARK6基因，又称PINK1，定位于染色体1p36，包含8个外显子，全长1.8kb，PINK1基因首先是在意大利近亲结婚的一个大家族中发现并命名为PARK6，PINK1基因编码的蛋白位于线粒体膜上，通过减轻线粒体功能障碍和对抗蛋白酶体功能异常所导致的细胞凋亡，从而发挥保护神经元细胞的作用。生化和遗传研究表明,在常染色体隐性帕金森症中PINK1和Parkin两个基因突变的产物,通常在同一个通路中共同作用管理线粒体质量控制,为线粒体损伤参与帕金森病形成过程的学说提供证据。PINK1积累在受损的线粒体的外膜,激活帕金E3泛素连接酶的活动,并招募Parkin到功能失调的线粒体中。然后, Parkin使线粒体外膜蛋白泛素化，触发选择性自噬[4]。PINK1型帕金森病的主要临床特征有：①多见于晚发型PD；②病情进展缓慢；③不宁腿综合征；④多巴胺反应性肌张力障碍。

2.3PARK7基因(DJ-1)DJ-1基因定位于染色体1p36，长24kb，含7个外显子，编码DJ-1蛋白,是含189个氨基酸的蛋白多肽链。DJ-1基因首次是在荷兰的一个早发型PD的家系中发现的，该基因的突变是十分罕见的。DJ-1是第2个明确的常染色体隐性遗传的致病基因。DJ-1作为一种抗氧化剂存在，对抗线粒体膜电位的氧化应激从而介导神经保护作用，其致病机制可能是突变后导致DJ-1蛋白水平下降，减弱机体清除氧自由基的功能，使得氧化物质对神经元细胞的损伤增加。DJ-1突变的PD患者大多发病年龄早(20～40岁)，进展缓慢，对左旋多巴的治疗反应佳。

2.4PARK8基因(LRRK2)LRRK2基因定位于染色体12q12，含51个外显子，全长144kb，为常染色体显性遗传[5]。发病机制可能是LRRK2基因突变导致相关激酶活性增强或激酶去构象发生改变，GTPase(鸟苷三磷酸酶)功能受损，使底物蛋白产生持续磷酸化而致病。LRRK2基因突变是家族性PD的常见病因，约5%～15%。在临床上LRRK2基因突变的PD患者病程更倾向于良性病程，一般为晚发型PD，平均发病年龄为59岁，疾病进展较慢，痴呆和精神症状并发症发生频率较低。

3.其他基因

3.1PARK3基因PARK3基因定位于染色体2p13， PARK3基因包含SPR基因，该多态性位点一般被认为与PD的发病年龄密切相关，其编码的蛋白参与多巴胺的合成。

3.2PARK9基因(ATP13A2)ATP13A2基因定位于染色体1p36，是一种常染色体隐性遗传疾病。ATP13A2编码一种主要在大脑中表达的溶酶体膜蛋白ATPase结构域，该基因的突变可能导致溶酶体的降解。ATP13A2基因突变引起复杂的帕金森症状，被命名为Kufor rakeb综合征，主要有非典型的腱反射活跃，病理征，核上性凝视麻痹，幻视，细小的肌阵挛等症状。

3.3PARK10基因PARK10基因定位于染色体1p32，最近的研究显示PARK10单倍体是散发性帕金森病发生的重要风险因素，但在新PARK10区域尚未发现任何一个候选基因与PD相关[6]，这一点提示仍需对具有潜在研究价值的新领域进行更进一步的挖掘。

3.4PARK11(GIGYF2)PARK11基因，又名GIGYF2，定位于染色体2q37，主要是家族性PD患者的危险因素。GIGYF2编码的蛋白主要在大脑中表达，是胰岛素信号通路的组成部分。

3.5PARK12基因定位于染色体Xq21-25，目前对其功能研究较少。

3.6PARK13基因(HTRA2)PARK13基因又名HTRA2，定位于染色体2p12，编码丝氨酸蛋白酶，是由外界刺激线粒体时细胞质产生。目前发现2种错义突变，分别是G399S和A141S。G399S错义突变是在家族性PD中发现，而A141S错义突变导致蛋白酶功能降低，这可能是致病的危险因素。

3.7PARK14基因(PLA2G6)PARKl4基因，又名PLA2G6，其突变引起常染色体隐性遗传。PLA2G6编码一种不依赖钙离子的磷脂酶A2的酶，催化水解甘油磷脂及维持细胞膜平衡。该基因突变引起轴索肿胀，有些可导致(—synuclein形成。在临床表型上，PARK14基因突变主要特征是年轻起病，进行性发展的伴有视力障碍的锥体外系-锥体系综合征，有早期小脑体征和迟发型帕金森综合征。

3.8PARK15基因(FBX07)PARK15基因，又名FBX07,定位于染色体22q1，是常染色体隐性遗传疾病。PARK15基因突变的患者发病年龄早，表现为进行性的帕金森综合征和锥体束征，命名为苍白球-锥体束综合征。在儿童时期即可出现肌张力障碍，而锥体束征一般在疾病的晚期才会出现。携带FBX07基因突变的患者一般其头颅MRI和SPECT显示正常，而FP—CIT SPECT提示黑质纹状体区突触前的多巴胺神经元的丢失。

3.9PARK16基因PARKl6基因，位于染色体lq32，最先在日本人和欧洲人的GWAS研究鉴定出来的，此区域包含许多PD候选基因(PM20D1、SLC45A3、NUCKS1、RAB7L1等)。

3.10PARK17基因(GAK)PARK17基因定位于染色体4p16，其编码的蛋白是一种细胞周期调节蛋白，参与维持中心体的成熟，有丝分裂染色体中板集合，该蛋白也可能参与网格蛋白介导的内吞作用，如囊泡运输，也可能连接到(-突触核蛋白。Grunblatt等在帕金森病病例组和对照组的基底节区发现GAK的表达存在差异，这说明GAK与PD之间存在紧密的联系。

3.11PARK18基因(HLA-DRA)PARK18基因又名HLA-DRA，定位于染色体6p21.3，长约4kb，包含5个外显子，该区域基因编码的蛋白质链包含254个氨基酸，包含一个糖基化的氨基端胞外区，疏水性膜的区域，和一个小的亲水性羧基末端区域。有研究表明HLA-DRA基因包含多个等位基因，其可增加多发性硬化的发病风险。有研究表明PARK18/HLA-DRA基因多态性与迟发型散发的PD存在显著的相关性，且揭示了该区域内位于1号内显子的rs3129882位点与PD关系最为密切。

3.12NR4A2基因NR4A2是核受体超家族中的一员，其对于黑质DA能神经元的分化和维持是必需的。最近报道了在常染色体显性遗传的PD家系中NR4A2中的第一外显子的两种突变(-291Tdel及-245T-G)。PD中的NR4A2突变看起来在人群中非常少并且分布很局限。具有NR4A2突变的表现型患者是晚发型的。

3.13CHCHD2基因研究者对日本一个带有常染色体显性遗传基因的帕金森病家系进行研究[7]，对家系中的三个患者做了外显子组测序和一个患者进行了全基因组测序，发现了3个CHCHD2突变：182C>T (Thr61Ile)，434G>A (Arg145Gln)，和 300+5G>A。目前，此3个突变的功能尚未研究清楚。

综上所述，近些年对帕金森病相关基因的研究使我们对遗传因素在PD发病机制中的作用有了进一步的认识，但我们对于帕金森病相关基因的功能尚缺乏深入了解，仍需进一步加强研究。今后还会不断有新的帕金森病相关基因被发现，相关基因的研究将为PD的病因诊断、发病机制及治疗提供新的认识和方法。

参考文献

1Sun F, Kanthasamy A, Anantharam V, Kanthasamy AG.Environmental neurotoxic chemicals-induced ubiquitin proteasome system dysfunction in the pathogenesis and progression of Parkinson’s disease[J].Pharmacol Ther，2007，114(3):327-344.

2Polymer opoulos M H, Lavedan C, Leroy E, et al.Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease[J].Science, 1997, 276: 2045-2047.

3Krug er R, Kuhn W, Muller T,et al .Ala30 Pr o mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson’s disease[J].Na t Genet, 1998, 18: 106-108.

4Pickrell AM, Youle RJ.The Roles of PINK1, Parkin, and Mitochondrial Fidelity in Parkinson’s disease[J].Neuron，2015，85(2):257-73.

5Lesage S, Brice A.Parkinson’s disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors[J].Hum Mol Genet，2009，18:48-59.

6Beecham GW, Dickson DW, et al.PARK10 is a major locus for sporadic neuropathologically confirmed Parkinson disease[J].Neurology，2015，84(10):972-980.

7Funayama M, Ohe K, Amo T，et al.CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study[J].Lancet Neurol，2015，14(3):274-282.Kanthasamy A, Anantharam V, Kanthasamy AG.Environmental neurotoxic chemicals-induced ubiquitin proteasome system dysfunction in the pathogenesis and progression of Parkinson’s disease[J].Pharmacol Ther，2007，114(3):327-344.

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7Funayama M, Ohe K, Amo T，et al.CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study[J].Lancet Neurol，2015，14(3):274-282.

作者单位：1.广西壮族自治区江滨医院神经内科5300212.北京医院北京老年医学研究所100730

基金项目：广西自然科学基金(2011GXNSFA018278);国家自然科学基金(31160209,81061120527，81370445，81472408)；

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.004

收稿日期：2015-7-2

Research progress of genes related to Parkinson’s disease(PANGGuofang1,QINJiaoqin1,LVZeping1,YANGZe2,HUCaiyou1.1.Departmentofneurology,Jiangbinhospital,Nanning530021,China. 2.Keylaboratoryofgeriatrics,BeijinghospitalandBeijinginstituteofgeriatrics,Ministryofhealth,Beijing100730,PRChina.)Correspondingauthor:HuCaiyou.

【Abstract】Parkinson’s disease is the most common movement disorder disease.It has the second highest incidence of the nervous system degenerative disease in the elderly.The etiology of the disease and the exact pathogenesis remains unclear.Studies have shown that and environmental factors interact to cause PD.what does Genetic factors play in the process of PD pathogenesis mechanisms? What are the differences between them? How did the product of these genetic changes cause the disease? Recent studies has focused on these problems.Significant progress has been made in the study of the genetic factors.And further study aims at elucidating the etiology and its pathogenesis to put forward a new treatment.This paper reviewed the research progress of Parkinson’s disease.

【Key words】Parkinson’s disease, genetic, gene, research progress

※为通讯作者