神经在皮肤创伤再生和瘢痕愈合中的作用

张瑾，解扬子，张选奋

神经在皮肤创伤再生和瘢痕愈合中的作用

张瑾，解扬子，张选奋

神经是皮肤感觉和体温调节等生理功能的基础，也通过多种机制调控创伤再生和瘢痕愈合等病理过程。尽管失神经支配的皮肤伤口能够愈合，但神经通过启动神经源性炎症反应和神经营养作用增加伤口周围组织的血供，促进成纤维细胞和角质形成细胞增殖和Ⅰ型、Ⅲ型胶原的表达，与免疫系统的相互作用和释放神经肽等机制促进皮肤伤口愈合。如果各种参与修复细胞、细胞外基质、神经血管和皮肤附属器能有机装配则再生修复，否则瘢痕愈合。神经自身主要在创伤修复早期和瘢痕塑形期通过轴突的生长修复，其生长速度明显较肉芽组织形成和瘢痕化慢。而且，不同神经纤维的轴突生长也不完全相同。外源性神经肽可促进难愈性伤口愈合，神经肽拮抗剂或高选择神经切断等失神经措施可减轻瘢痕增生。因此，了解神经和各种修复成分在创伤再生修复与瘢痕愈合中的作用和调控机制，有助于寻找促进皮肤和周围神经损伤再生修复的方法。

皮肤创伤；神经；再生；瘢痕愈合；综述

[本文著录格式] 张瑾，解扬子，张选奋.神经在皮肤创伤再生和瘢痕愈合中的作用[J].中国康复理论与实践,2015,21(8): 921-923.

CITED AS:Zhang J,Xie YZ,Zhang XF.Roles of nerve in regeneration and scar healing of skin wound(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(8):921-923.

临床实践和研究发现，深达网状层的皮肤组织丢失(如撕脱伤)或严重破坏(如深Ⅱ度烧伤)不能再生，愈合后瘢痕形成，而乳头层和表皮层损伤可再生修复。这种再生修复和瘢痕愈合是由多种细胞、细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)、细胞因子和神经免疫等高度精密调控的复杂过程。神经具有营养皮肤、调控其自身更新和皮肤的各种功能。皮肤创伤后愈合过程中伴随的炎症反应刺激真皮中丰富的感觉神经和运动神经，释放神经肽等信号；而且，皮肤再生修复和瘢痕愈合都存在神经自身的修复。因此，神经对皮肤创面愈合具有重要作用。

近年来，对真皮组织缺损后瘢痕形成或再生的调控机制，尤其是神经作用的研究，逐渐深入。本文综述神经与皮肤创伤再生修复和瘢痕愈合的关系，期望加深对皮肤损伤再生或瘢痕愈合机制的理解并寻找促进创面愈合或提高愈合质量的方法。

1 神经可促进皮肤创伤愈合，但对瘢痕形成和再生的影响存在争议

临床实践中，颅脑或脊髓等中枢神经损伤(如截瘫患者)的皮肤伤口能愈合，但糖尿病患者皮肤的慢性溃疡较难愈合，同时伴有末梢神经病变，而麻风病引起的神经炎却从未出现增生性瘢痕。该结果提示神经调节在皮肤伤口愈合过程中发挥重要作用。

先前实验研究发现，切断单侧坐骨神经或辣椒素诱导感觉神经(C-纤维)神经肽耗尽法失神经支配小鼠的皮肤与正常皮肤在愈合速度和组织学上没有差异[1]。但是多数研究认为，神经可促进皮肤伤口再生和瘢痕愈合[2-5]：①在损伤局部启动神经源性炎症反应和激活炎症介质刺激的炎症反应[6]；②通过扩张伤口局部血管增加伤口及其周围组织的血供，促进内皮细胞、血管平滑肌细胞和角质形成细胞、成纤维细胞(fibroblast,FB)合成DNA并增殖[7]；③促进新生血管形成；④通过与神经-免疫反应系统的相互作用调节创伤愈合；⑤通过神经营养作用，加速伤口愈合[6,8]；⑥促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞[7,9]；⑦增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原的表达且促进胶原收缩[7,9]。相反，手术切断神经或破坏脊髓核团或辣椒素等失或减少神经支配的皮肤伤口成纤维细胞减少，细胞增殖低下，血管增生受到抑制，导致愈合时间延长[10-13]；而且增加伤口愈合过程中Ⅲ型胶原的表达，导致Ⅰ/Ⅲ胶原比例降低，瘢痕形成相对减少。提示在创伤上皮化后采用暂时失神经措施可能有助于减轻瘢痕增生和瘢痕的症状[2]，但是失神经处理措施减轻症状的程度以及具体采取失神经措施的操作时机需要深入研究证实。然而，失神经支配可阻碍MRL(Murphy Roths Large)/MpJ鼠耳2mm环形切除伤口胚基形成和软骨发生，导致皮肤再生受阻[14]。

另有研究表明，交感神经递质多巴胺通过强烈的抗血管增生作用抑制皮肤创伤愈合，且感觉神经对创面愈合的影响较运动神经纤维显著[3,15-16]。这意味着支配皮肤的交感神经、感觉神经和运动神经对伤口愈合可能存在不同的作用。

2 神经肽促进创伤愈合

皮肤软组织损伤后，周围神经持续分泌降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、P物质(Substance P)和血管活性肠肽等多种神经肽，作为疼痛递质在向大脑传递痛觉信号的同时，还通过多种机制加速伤口愈合，如增加成纤维细胞和角质形成细胞的增殖以及Ⅰ型、Ⅲ型胶原的表达，促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞[8]。在皮肤创面愈合过程中，P物质增加一直维持到愈合后的瘢痕期[5]，但CGRP的表达仍存争议[3-5]。增生性瘢痕组织中P物质和CGRP神经肽含量均增加，而成熟瘢痕则没有变化[10]；同时胚胎无瘢痕愈合的伤口局部释放较少的神经肽[8]。该结果提示神经肽可能有助于难愈性伤口愈合，已有联合应用外源性P物质和表皮干细胞促进糖尿病创面愈合、胎兔皮肤瘢痕愈合与神经再生的研究报道[15,17]。另一方面，P物质等神经肽的拮抗剂可能有助于减轻瘢痕增生甚至实现再生修复[18]。

3 创伤后神经的修复过程

皮肤伤口愈合过程中神经纤维的修复主要出现于愈合后的瘢痕塑形期。在瘢痕愈合的皮肤伤口中，神经密度在伤后48 h即回到伤前皮肤水平[19]；在接下来的新血管形成和上皮化过程，神经生长相对较为缓慢[20]；上皮化后的瘢痕增生期逐渐增加[21-23]；随着瘢痕进入改建塑形期逐渐减少[22,24]，导致瘢痕组织中神经密度高于成熟瘢痕。然而，瘢痕组织中增加的神经为形态异常的无髓鞘C神经纤维，缺乏Aβ纤维[24]，有髓神经纤维Aδ是否增加存在争议[14,25]。这不仅解释了多数增生性瘢痕存在瘙痒和神经敏感性疼痛等感觉异常的原因，而且意味着神经轴突增生晚于其他组织。因此，受瘢痕组织的影响，增生的神经轴突无法形成正常的神经纤维，常形成神经瘤，抑制伤口瘢痕形成，有利于神经轴突的正常再生[26-27]。

创伤后皮肤神经轴突生长的方式不完全相同。胎儿无瘢痕愈合伤口神经生长有两种方式：伤口基底完整神经的侧枝发芽和伤口周围神经断端的增生。成体切开模型中，仅有切口边神经轴突断端增生，在表皮下水平方向扩展，伤后13 d时，真皮深层神经轴突横断面开始向真皮浅层垂直生长，逐渐取代水平侧枝发芽增生的轴突；伤后30～75 d时，真皮中轴突密度达到正常水平。在成体切除模型中，随伤口收缩切口边缘的神经轴突末梢受到牵拉向伤口中心靠拢，同时切口边缘的神经轴突断端发芽增生，逐渐缓慢长入伤口中心，但直到伤后23个月，神经尚未完全再生[28]。

神经轴突生长受其周围环境的影响[29]。MRL/MpJ鼠耳伤口在10～12 h内再生修复，同时伴有高密度的神经再生，其胚基样基质如聚集蛋白聚糖(aggrecan)给神经再生提供方向[30]。另有研究表明，人椎间盘聚集蛋白聚糖抑制神经突触伸展，并阻止感觉神经小体形成[31]，但人椎间盘细胞通过合成神经营养因子促进神经轴突生长，可部分对抗聚集蛋白聚糖的抑制作用[32]。然而，在成体真皮乳头层损伤必然有神经末梢和感觉小体损伤，伤口以再生的方式修复，但这些神经组织的修复与伤口再生间的关系尚不清楚。

4 展望

皮肤创伤瘢痕愈合或难愈合一直是临床面临的难题之一。糖尿病、慢性皮肤溃疡和皮肤创伤，由于受伤的皮肤和伤口边缘处的皮肤神经纤维的数量减少，往往伴有神经营养障碍，常致伤口愈合困难，甚至不愈，愈合后形成的瘢痕有瘙痒和疼痛等症状，这意味着皮肤创伤愈合及瘢痕形成的演变过程受神经等因素的调控，但具体调控机制尚不清楚。皮肤创伤后神经肽的促增殖作用和神经营养作用有利于促进创面愈合，单独或联合使用干细胞等外源性应用神经肽有助于促进难愈性伤口的愈合和神经的再生[33-34]。采取神经肽的拮抗剂或高选择神经切断等失神经措施是否有助于减轻瘢痕增生甚至实现再生修复，尚需研究证实。

在神经的调控下，真皮成纤维细胞和胶原纤维等细胞外基质构成复杂而有机结合的真皮组织的同时，神经自身也通过轴突的生长修复。神经轴突的生长必然也受肉芽组织和瘢痕组织中细胞、细胞外基质和各种调控因子的影响，神经和各种调控愈合因子形成相互作用的复杂网络。因此，了解神经和各修复成分在创伤再生修复与瘢痕愈合中的变化和作用以及调控机制，将深入阐明皮肤创面愈合的机制；寻找通过调控神经和神经肽促进皮肤再生的方法，研究皮肤伤口愈合过程中神经增生及其调控机制，为探索周围神经损伤的再生修复提供参考。

[参考文献]

[1]Wallengren J,Chen D,Sundler F.Neuropeptide-containing C-fi bres and wound healing in rat skin.Neither capsaicin nor peripheralneurotomy affect the rate of healing[J].Br JDermatol, 1999,140(3):400-408.

[2]郭鹏飞,张芮,冯永强,等.烫伤创面愈合后的瘢痕形成与神经支配[J].中国组织工程研究与临床康复,2011,15(11): 1981-1985.

[3]赵学凯,梁自乾,张宪发,等.高选择性神经损伤对大鼠创面愈合的影响[J].中华创伤杂志,2012,28(3):277-281.

[4]Martínez-Martínez E,Toscano-Márquez B,Gutiérrez-Ospina G.Long-term effects of neonatal capsaicin treatment on intraepidermal nerve fibers and keratinocyte proliferation in rat glabrousskin[J].AnatRec(Hoboken),2011,294(1):173-184.

[5]Gürgen SG,Sayın O,Cetin F,et al.Transcutaneous electrical nerve stimulation(TENS)accelerates cutaneous wound healing and inhibits pro-inflammatory cytokines[J].Inflammation, 2014,37(3):775-784.

[6]Pradhan L,Nabzdyk C,Andersen ND,etal.Inflammation and neuropeptides:the connection in diabetic wound healing[J]. ExpertRev MolMed,2009,11:e2.

[7]Chéret J,Lebonvallet N,BuhéV,et al.Influence of sensory neuropeptides on human cutaneouswound healing process[J]. JDermatol Sci,2014,74(3):193-203.

[8]Hogg PJ,M ciachian EM.Blood vessels and nerves:together or not?[J].Lancet,2002,360(9347):1714.

[9]Fujiwara T,Kubo T,Kanazawa S,etal.Direct contactof fibroblastswith neuronal processes promotes differentiation tomyofibroblasts and induces contraction of collagen matrix in vitro[J].Wound Repair Regen,2013,21(4):588-594.

[10]Yagmur C,Guneren E,KefeliM,et al.The effect of surgical denervation on prevention of excessive dermal scarring:A study on rabbitear hypertrophic scarmodel[J].JPlast ReconstrAesthetSurg,2011,64(10):1359-1365.

[11]Illigens BM,Gibbons CH.A humanmodelof small fiber neuropathy to study wound healing[J].PLoS One,2013,8(1): e54760.

[12]舒斌,祁少海,黄勇,等.去神经支配对大鼠创面愈合的影响[J].中华普通外科学文献(电子版),2010,4(2):100-104.

[13]郑湘予,朱志强,李富琴.外周神经缺失对创伤愈合的影响[J].河南职工医学院学报,2005,l7(2):74-75.

[14]Buckley G,Wong J,Metcalfe AD,et al.Denervation affects regenerative responses in MRL/MpJand repair in C57BL/6 ear wounds[J].JAnat,2012,220(1):3-12.

[15]朱飞滨,刘德伍,张红艳,等.P物质联合表皮干细胞促进糖尿病创面愈合与神经再生的实验研究[J].中华烧伤杂志,2012, 28(1):25-31.

[16]Romana-Souza B,Porto LC,Monte-A lto-Costa A.Cutaneous wound healing of chronically stressed m ice is improved through catecholamines blockade[J].Exp Dermatol,2010,19 (9):821-829.

[17]Ishikawa S,Takeda A,Akimoto M,etal.Effectsof neuropeptides and their localadm inistration to cutaneouswounds in sensory-impaired areas[J].JPlast Surg Hand Surg,2014,48(2): 143-147.

[18]Barker AR,Rosson GD,Dellon AL.Wound healing in denervated tissue[J].Ann PlastSurg,2006,57(3):339-342.

[19]Henderson J,Terenghi G,Ferguson MW.The reinnervation and revascularisation pattern of scarless murine fetal wounds[J].JAnat,2011,218(6):660-667.

[20]Morellini NM,Fear MW,Rea S,et al.Burn injury has a system ic effecton reinnervation of skin and restoration of nociceptive function[J].Wound RepairRegen,2012,20(3):367-377.

[21]Henderson J,TerenghiG,M cGrouther DA,etal.The reinnervation pattern of wounds and scarsmay explain their sensory symptoms[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2006,59(9): 942-950.

[22]Scott JR,Muangman P,Gibran NS.Making sense of hypertrophic scar:a role for nerves[J].Wound Repair Regen,2007,15 (Suppl1):S27-S31.

[23]Liang Z,Engrav LH,Muangman P,etal.Nerve quantification in female red Duroc pig(FRDP)scar compared to human hypertrophic scar[J].Burns,2004,30(1):57-64.

[24]Zhang LQ,Laato M.Innervation of normal and hypertrophic human scars and experimentalwounds in the rat[J].Ann Chir Gynaecol Suppl,2001,(215):29-32.

[25]Shome S,Rana T,Ganguly S,etal.Dopam ine regulatesangiogenesis in normal dermalwound tissues[J].PLoSOne,2011,6 (9):e25215.

[26]Kawano H,Kimura-Kuroda J,Komuta Y,etal.Role of the lesion scar in the response to damage and repair of the central nervous system[J].Cell Tissue Res,2012,349(1):169-180.

[27]Park JS,Lee JH,Han CS,etal.Effectof hyaluronic acid-carboxymethylcellulose solution on perineural scar formation after sciatic nerve repair in rats[J].Clin Orthop Surg,2011,3(4): 315-324.

[28]Soller EC,Tzeranis DS,M iu K,etal.Common features of optimal collagen scaffolds that disruptwound contraction and enhance regeneration both in peripheral nerves and in skin[J]. Biomaterials,2012,33(19):4783-4791.

[29]Rinkevich Y,Montoro DT,Muhonen E,et al.Clonal analysis reveals nerve-dependent and independent roles onmammalian hind limb tissue maintenance and regeneration[J].Proc Natl Acad SciUSA,2014,111(27):9846-9851.

[30]Buckley G,Metcalfe AD,Ferguson MW.Peripheral nerve regeneration in the MRL/MpJ ear wound model[J].J Anat, 2011,218(2):163-172.

[31]Johnson WE,Caterson B,Eisenstein SM,et al.Human intervertebral disc aggrecan inhibits endothelial cell adhesion and cellm igration in vitro[J].Spine,2005,30(10):1139-1147.

[32]JohnsonWE,Sivan S,Wright KT,etal.Human intervertebral disc cells promote nerve grow th over substrata of human intervertebral disc aggrecan[J].Spine(Phila Pa 1976),2006,31 (11):1187-1193.

[33]陈兰,孙敏,张皑峰,等.生物活性材料支架诱导成年大鼠神经再生修复脑损伤的研究[J].中国康复理论与实践,2013,19 (4):318-323.

[34]Amoh Y,Aki R,Hamada Y,etal.Nestin-positive hair follicle pluripotent stem cells can promote regeneration of impinged peripheralnerve injury[J].JDermatol,2012,39(1):33-38.

Rolesof Nerve in Regeneration and Scar Healing of SkinWound(review)

ZHANG Jin,XIEYang-zi,ZHANG Xuan-fen
Departmentof Plastic Surgery,the Second Hospitalof Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730030,China

Nerve is the foundation of the physiological function such as the skin feeling and thermoregulation,and also regulates the regeneration and scar healing of skin wound bymultiplemechanisms.Though the denervated skin wound can heal spontaneously,the nerve might accelerate wound healing by activating the neurogenic inflammation and nerve trophism,increasing the blood supply around the wound,promoting the proliferation of fibroblastsand keratinocytes,stimulating theexpression of collagen Iand III,and interactingwith immune system and releasing neuropeptides.If all kindsof repair cells,extracellularmatrix,nerve,blood vesseland cutaneousappendagesassemble organically,the skinwound regenerates,and otherw ise the scar heals.The nerve axon growth occursmainly in the early stage of the wound healing and the scar rebuilding process,and thenerve grow th rate isobviously slower than the granulation tissue formation and cicatrization.Furthermore,the axon grow th of differentnerve fibers are notentirely the same.The exogenous neuropeptidesmight promote the wound repairand the nerve regeneration.The antagonistof the neuropeptidesorhigh selective nerveabscissionmight reduce the scar hyperplasia.Therefore,it contribute to findmethods to promote the regeneration of skin wound and peripheral nerve injury by understanding the effectsand regulatorymechanism of both nerveand various repairelements in regeneration orscarhealing of skinwound.

skinwound;nerve;regeneration;scarhealing;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.08.010

R641

A

1006-9771(2015)08-0921-03

2015-05-14

2015-06-02)

1.甘肃省自然科学基金项目(No.1107RJZA207)；2.甘肃省卫生行业计划项目(No.GSWT09-07)。

兰州大学第二医院整形外科，甘肃兰州市730030。作者简介：张瑾(1975-)，女，汉族，甘肃天水市人，主治医师，主要研究方向：皮肤创伤再生与瘢痕愈合。通讯作者：张选奋，男，医学博士，教授，博士研究生导师，主要研究方向：皮肤创伤再生与瘢痕愈合。E-mail：zhxf9304@126.com。