瘦素研究进展及在畜牧生产中的应用

[摘 要] 瘦素由肥胖基因编码，是动物脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，通过瘦素受体介导作用于靶组织。瘦素可调节动物摄食量、能量代谢，参与神经内分泌和免疫反应等，并与肥胖、糖尿病等疾病有着密切的联系。本文将从瘦素的生物学功能、作用机制及其在畜牧生产应用等进行综述。

作者简介：李丽，硕士，初级研究员。

通讯作者：郑嫩珠，研究员，主要从事动物遗传育种繁殖研究。

基金项目：福建省公益类科研院所专项：高产青壳白眉金定鸭新品系的选育与优势形状调控研究（2014R1023-2）、福建省农科院创新团队项目（CXTD-2-1314）、福建省农科院青年基金（2014QB-27）和福建省农科院所青年基金（MYQJ2014-2）资助。

1994 年，美国洛克菲勒大学的Friedman实验室的成员张等 [1]，利用位点克隆技术成功地克隆了小鼠的肥胖基因及人类的同源序列，并阐明了肥胖基因的蛋白产物瘦素的分子结构及其生物学功能，而对于畜牧业，瘦素的研究可用于提高畜产品品质、增加畜产品产量以及繁殖育种，本文仅就瘦素的研究进展及在动物生产中的应用做如下综述，为深入研究瘦素的生物学作用及其机制提供参考。

1　瘦素及瘦素受体

瘦素是由位于人类染色体7q32肥胖基因编码的一种分泌型蛋白质，由167种氨基酸组成，分子量约14～16kd，成熟瘦素是具有强亲水性的单链球形分子，以单体形式存在于血浆中；在人和小鼠中有84%相同的瘦素氨基酸序列 [2]。研究发现瘦素的生物学功能与其结构之间存在着一定的相关性。瘦素序列由外显子2和外显子3编码，启动基因跨度为3 000 bp，均在脂肪组织内转译、移位、合成，瘦素内含子的多态性可能是它限制性片段多态性基因的选择基础 [3]，另外发现乳腺组织中瘦素的mRNA与脂肪组织中的mRNA没有差异 [4]。

根据细胞内位点的不同，瘦素受体可分为短型受体和长型受体。瘦素受体是一个单跨膜分子，包括细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域。细胞外结构域有816个氨基酸残基，跨膜域有23个氨基酸残基 [5]。不同类型瘦素受体在中枢及外周有选择性地表达，长型受体在下丘脑的多个核团中表达较高 [6]，包括弓形核、室旁核、下丘脑背内侧核及侧下丘脑区 [7]，短型受体则多分布于脂肪组织、心肌、卵巢和造血组织等。

2　瘦素生物学功能

2.1 抑制食物摄入量

瘦素通过与下丘脑相关的反馈环抑制动物摄食量或者增加能量的消耗，并在脂肪储存过程中发挥重要的作用。瘦素调节能量代谢的神经机理主要依赖神经肽Y（NPY）递质系统和促黑激素MSH系统，分别在高瘦素水平和低瘦素水平时发挥作用。瘦素与受体结合后作用于下丘脑饱食中枢，抑制弓状核神经元合成与释放NPY，降低食欲；MSH主要通过其受体抑制进食；瘦素也可通过增加能量消耗导致乙酰辅酶A羧化酶基因表达，直接抑制脂肪生成 [8]。

2.2 能量代谢

在维持状态下动物的体脂量可由瘦素的表达量和分泌量反映。动物经瘦素处理后，会出现体重减轻、脂肪贮存量降低、用于代谢的能量升高等效果。

2.3 神经内分泌

瘦素对繁殖发育的调节通过对内分泌调节途径实现。当体内脂肪贮存达一定水平时，脂肪细胞释放的瘦素开始增多，作用于下丘脑使其分泌促性腺激素释放激素，进而触发 促性腺激素Gn的释放，并刺激甾体激素的分泌；瘦素也可以直接作用于垂体，调节促卵泡激素FSH和促黄体激素LH的释放。

2.4 免疫功能

瘦素作为一种细胞因子样激素在免疫系统中所发挥的作用倍受关注。它可以调节T细胞和B细胞介导的适应性免疫应答，促进细胞因子合成，从而刺激炎性反应，并且瘦素作为一种新型的免疫调节因子，在多种自身免疫病中也发挥重要作用。瘦素缺陷小鼠和瘦素受体缺陷小鼠均出现不同程度的免疫功能缺陷，由此推测，瘦素在炎性反应和免疫应答中具有重要的调节作用 [9]。

2.5 发情期

瘦素可以促进动物初情期的启动和维持正常的发情周期。Yu [10]等研究表明，注射外源瘦素的健康大鼠比未注射外源瘦素的大鼠初情期提前。瘦素可促进动物发情。Chehab等 [11]研究发现瘦素处理的母鼠发情开始时间提前，发情周期缩短。

3　瘦素作用机制

瘦素调节机体脂肪沉积的机制主要通过抑制弓状核神经肽Y （NPY）的mRNA表达及分泌而实现其抑制食欲、减少能量摄取作用；作用于神经中枢，增加交感神经活性，使外周去甲肾上腺素释放增加，激活脂肪细胞膜β3受体，使去偶联蛋白合成增加，导致储存的能量转变为热能而释放出去，从而使能量消耗增加；通过增加脂酶的合成、减少脂肪酸合成酶和细胞色素C氧化酶的产生，抑制脂肪合成。瘦素通过与受体结合起作用：长异构体LRb在下丘脑部位高度表达，下丘脑被认为是瘦素通过激酶酪氨酸蛋白激酶发挥作用和活化信号转录激活蛋白的重要位点 [12]。酪氨酸磷酸化的STAT转运到细胞核，缠绕在特定的DNA序列上，活化对能量平衡具有重要作用的基因。

4　瘦素水平的影响因素

4.1 胰岛素

胰岛素是血浆瘦素浓度的决定因素。在人体和动物模型上均已证实了胰岛素是调节瘦素基因表达非常重要的因素之一。胰岛素可引起脂肪细胞Ob基因mRNA合成增加，从而引起瘦素合成增加。

4.2 皮下脂肪分布

皮下脂肪分布区域可影响血清瘦素水平。

4.3 性别

瘦素浓度受性别的影响。女性正常的瘦素水平明显高于男性，这可能与性激素、脂肪分布部位及女性瘦素抵抗有关。另据相关报道，血清瘦素水平增高可能是缺乏睾酮而非雌二醇水平增高所致，即睾酮在性激素中对调节血清瘦素水平起了重要作用。

5　瘦素与疾病的关系

5.1 肥胖

由于瘦素主要作用于脂肪代谢，依瘦素对脂肪的生理作用推断，瘦素缺乏或受体缺陷可能导致肥胖。多数研究认为其与瘦素抵抗有关，如血脑屏障的瘦素转运出现饱和现象；血液中出现瘦素抗体或瘦素拮抗物；血循环中出现的瘦素结合蛋白增加使游离的瘦素减少等均可导致肥胖的产生。

5.2 糖尿病

生理情况下胰岛素能够促进脂肪的合成，而脂肪组织分泌的瘦素能反馈抑制胰岛素的分泌，使脂肪组织合成减少，分解增加。徐增康 [13]通过在大鼠模型中的试验证实，瘦素对糖尿病大鼠的血糖具有控制作用，缓解了大鼠病理状态胰岛 细胞受破坏的程度；瘦素的分泌异常或是作用异常也可导致糖尿病的发生。

5.3 慢性肾衰竭

研究表明，慢性肾衰竭（CRF）的患者普遍存在高瘦素血症，血清瘦素水平升高以女性更明显，且与BMI及百分脂肪量呈正相关。Teta等 [14]发现，CRF患者代谢性酸中毒可能对体内瘦素分泌具有抑制作用，CRF患者出现高瘦素血症的主要原因是肾小球滤过率（GFR）下降 [15]。

5.4 心血管系统疾病

瘦素与肥胖、高脂血症、高血压以及脂蛋白脂酶活性等心脑血管疾病危险因素有关。肥胖型2型糖尿病伴有db 基因变异，造成脂质代谢紊乱，甘油三酯增高、HDL降低。

6　瘦素在畜牧生产中的应用

6.1 改善胴体品质

在现代畜牧生产中，脂肪沉积已经成为畜牧业面临的一个重要问题。机体中较适量的脂肪可维持生命和生长，但是如果脂肪沉积过多，则将与人们的膳食要求不符，严重脂肪过多会致病甚至影响家畜繁殖性能，瘦素主要是通过调控动物采食量以及控制脂肪代谢来改善家畜胴体品质。

6.2 调控动物采食量

瘦素主要通过抑制下丘脑弓状核分秘神经肽Y（NPY）mRNA的表达对采食量进行调控。利用放射免疫测定表明，在喂食条件下，17月龄鸡的血浆中瘦素浓度显著高于禁食后血浆中瘦素浓度。而在禽类中，通过腹腔内注射重组鸡瘦素蛋白1 mg/kg体重，能显著减少56日龄蛋鸡摄食38%以及9日龄蛋鸡15%（P<0.05），对9日龄的肉鸡则毫无作用，因此可能在禽类中存在着一种瘦素抵抗机制，不同品种或不同日龄的禽类对瘦素的敏感性也不同。

6.3 控制脂肪代谢

瘦素对体内脂肪有调节作用。瘦素可以诱导鸡肝脏中脂肪酸合成酶（FAS）的表达，控制肝中脂肪的生成，此外瘦素可以促进脂肪酸的氧化，抑制甘油三酯的合成，防止脂质在非脂肪组织中的过度堆积。因此，可以将瘦素基因的不同基因型作为后代选择的依据和参考，来改良家畜生产性能，改善畜产品品质。

6.4 提高繁殖性能

动物初情期的启动是动物从幼年发育到获得繁殖能力的标志。初情期出现的迟早直接关系到动物的性成熟和繁殖性能。明瘦素作为一种性成熟的信号，促进初情期的启动和性激素的分泌，瘦素还可通过调节脂肪沉积来改善繁殖性能，所以瘦素对繁殖性能的影响有待深入研究。

6.5 增强动物免疫功能

瘦素既是调节能量平衡的蛋白类激素，又是一种免疫调节因子，说明瘦素可以作为连接机体的营养状态与免疫系统的功能状态之间的桥梁。动物的营养状态与其免疫功能密切相关。在饥饿和营养不良状态下，瘦素浓度下降，胸腺淋巴结萎缩，T细胞数量减少，降低了小鼠的免疫能力，免疫和炎症反应减弱。

7　展望

瘦素是一种新发现的多肽类激素，大量前沿研究证实瘦素与能量代谢、心血管疾病、胰岛素抵抗和高血压有关，其调节作用具有多效性，以提供新药物并为某些疾病的治疗提供新的理论依据和方法。在畜牧业生产中，瘦素对家畜脂肪组织和神经内分泌有明显的调控作用，通过采食量和家畜能量平衡的调节，促进家畜的生长、繁殖、泌乳，使动物提前发情、缩短发情周期，可以利用其提高动物生产性能，瘦素还可以降低动物的脂肪含量，改变动物的胴体组成。综上所述，研究瘦素调节脂肪、采食量、能量代谢和繁殖的内在机制，对畜禽胴体品质提高和动物生长机能改善方面具有很高的应用价值和经济价值。