经皮冠状动脉介入治疗术后双联抗血小板治疗时限的最新证据

袁晋青，许晶晶

述评

经皮冠状动脉介入治疗术后双联抗血小板治疗时限的最新证据

袁晋青，许晶晶

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后服用双联抗血小板药物可减少严重不良心血管事件发生率，改善患者预后，但双联抗血小板治疗的时限仍存在争议。现根据PCI术后双联抗血小板治疗时限的最新研究，对双联抗血小板治疗的时限问题进行讨论。

冠心病；介入治疗；抗血小板；疗程

1 PCI术后早期应用并维持双联抗血小板治疗至关重要

长期临床观察和已有的多项临床研究证实：经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后支架内血栓形成的重要原因之一是抗血小板治疗不充分或过早中断双联抗血小板治疗[1]。置入药物洗脱支架（DES）患者使用氯吡格雷12个月显著降低死亡和再发心肌梗死风险，而PCI患者双联抗血小板治疗超过12个月，死亡和严重不良心脏事件的风险低于早期停药者[2]。国外学者的相关研究发现，对于合并糖尿病、左心室射血分数降低（＜45%）、分叉病变、多支病变、弥漫长病变（＞20 mm）、小血管病变（＜2.5 mm）等高危患者，使用氯吡格雷18个月较12个月能够更显著地降低晚发血栓形成风险，尤其对于合并糖尿病置入长支架的高危患者，双联抗血小板治疗时间应延长[3,4]。Basket-late研究显示：DES置入后6个月停用氯吡格雷，晚期支架内血栓有增高的趋势，且患者心原性死亡、心肌梗死发生率明显升高，其中大多数事件由血栓引起。因此，PCI术后早期应用并维持双联抗血小板治疗至关重要，过早停用抗血小板药物将导致患者预后不良[5]。鉴于此，欧洲、美国及我国指南均明确建议在置入裸金属支架（BMS）后双联抗血小板治疗应至少维持1个月，置入DES后应至少维持12个月。

2 双联抗血小板治疗时限的既往相关研究

一直以来，虽然指南有明确推荐，但有关PCI术后双联抗血小板药物治疗的最佳时限一直存在争议，特别是随着新型DES、新型抗血小板药物的研发应用，以及介入医生技术水平的提高，PCI术后双联抗血小板药物应用的最佳治疗时限再度成为研究讨论的焦点。

2010年公布的REAL-LATE & ZEST-LATE研究入选2 701例置入DES（支架类型主要为第一代DES，包括左他莫司药物洗脱支架、西罗莫司药物洗脱支架及紫杉醇药物洗脱支架），并已规律双联抗血小板治疗至少12个月且未发生心血管事件的冠心病患者，比较延长双联抗血小板治疗时间与阿司匹林单药治疗的有效性和安全性。结果发现：双联抗血小板治疗的两年死亡率为1.8%，阿司匹林单药治疗为1.2%（HR=1.65，P=0.17），再发心肌梗死、卒中、再次血运重建及出血等发生率两组间无统计学差异，且与阿司匹林单药治疗组相比，延长双联抗血小板治疗时间可轻度增加心肌梗死、卒中及死亡发生率（HR=1.73，P=0.051）[6]。

ARCTIC-Interruption研究入选2 440例置入DES的冠心病患者，在进行1年随访并确定患者无心血管事件发生后，随机分为停用噻吩吡啶类药物组和继续双联抗血小板治疗6～18个月组。随访17个月后发现停药组主要终点事件（死亡、心肌梗死、支架血栓、卒中及其他急性血管事件）发生率与延长双联

抗血小板治疗组相比差异无统计学意义（4.0% vs 4.0%，P=0.58），且延长双联抗血小板治疗组严重出血发生率较停药组增加（1.0% vs 0.5%，P=0.073）。该研究表明：患者置入双联抗血小板治疗 12个月内无心血管事件发生者，延长双联抗血小板治疗疗程无明显获益[7]。

2012年又相继发表EXCELLENT和PRODIGY两项有关双联抗血小板治疗时限的研究，其中EXCELLENT研究入选1 443例置入DES的患者，研究发现，PCI术后双联抗血小板治疗 12个月和6个月的靶血管治疗失败发生率分别为4.8%和4.3%，虽然支架内血栓发生率在 6个月组较12个月组略高，但死亡及心肌梗死风险两组差异无统计学意义 （2.4% vs 1.9%，P=0.58）。糖尿病亚组分析显示：双联抗血小板治疗6个月组靶血管治疗失败率较12个月组明显升高 （HR=3.16，P=0.005）。研究者认为，置入DES后，双联抗血小板治疗6个月与12个月相比，并不会增加靶血管治疗失败的发生率[8]。PRODIGY研究入选2 013例置入BMS及DES的患者，随机分为双联抗血小板治疗6个月和24个月两组，2年随访结果发现：主要终点死亡、心肌梗死或脑血管意外两组差异无统计学意义（10.0% vs 10.1%，P=0.91），在全因死亡率（6.6% vs 6.6%，P=0.98）及缺血事件方面两组差异均无统计学意义，但BARC定义的Ⅱ、Ⅲ或Ⅴ型出血的发生率在24个月治疗组明显高于6个月治疗组（7.4% vs 3.5%，P=0.00018）[9]。研究者认为，延长双联抗血小板治疗24个月并不优于6个月，目前指南所推荐的长期双联抗血小板治疗可能过分强调获益超过风险。

总结上述几项研究结果，其局限性主要表现为以下几个方面：①样本量小，多项指标均未达预设值，导致研究效力不足；②REAL-LATE & ZEST-LATE为中期分析，患者从PCI至入组的间期有差异；③EXCELLENT研究多为低危患者，两组间患者交叉，研究终点为靶血管失败率而非硬终点；④PRODIGY中1/4为置入BMS患者，且用药30天随机分组，可能导致结果偏倚。

目前，临床广泛应用的第二代DES，通过对多聚物涂层和药物的改进，以期减少支架内血栓和缩短双联抗血小板治疗时间。RESET研究显示：佐他莫斯药物洗脱支架术后双联抗血小板治疗3个月与常规治疗12个月相比，其支架内血栓形成风险并未增加，且死亡、心肌梗死等主要终点及次要终点两组相比也无明显差异[10]。有研究分析显示，置入Endeavor佐他莫斯药物洗脱支架1个月后中断双联抗血小板治疗，3年内血栓发生的风险无显著增加[11]。OPTIMIZE研究入选置入Endeavor 佐他莫斯药物洗脱支架的患者3 120例，比较3个月与12个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性，研究结果发现1年内严重不良心脑血管事件（死亡/心肌梗死/卒中/严重出血事件）发生率两组无明显差异（6.0% vs 5.8%，P=0.84），且1年内血栓发生率也无差异（1.84% vs 1.19%，P=0.88）[12]。糖尿病亚组分析也显示，双联抗血小板治疗 3个月与12个月相比，1年内严重不良心脑血管事件（死亡、心肌梗死、出血、血栓、卒中等）发生率无显著差异（6.3% vs 6.9%，P=0.65）。两组的早期支架血栓发生率分别为0.92%和0.56%（P=0.73）和晚期支架血栓发生率分别为0.74% 和0.56%（P＞0.99），差异均无统计学意义[13]。

SECURITY研究入选1 399例置入第二代DES的患者，随机分为双联抗血小板治疗 6个月及12个月两组。12～24个月随访结果显示：主要终点事件（死亡、心肌梗死、卒中）在两组差异无统计学意义（ 4.5% vs 3.7%，P=0.469）。确定及可能的支架内血栓发生率同样无显著性差异 （0.3% vs 0.4%，P=0.694） 。作者认为在低危人群，双联抗血小板治疗 6个月的有效性和安全性并不劣于12个月[14]。

然而，Thim等[15]对4 154例置入第一代DES的患者进行1年随访发现，与介入术后维持双联抗血小板治疗的患者相比，3个月内停用氯吡格雷的患者，心血管病死亡、心肌梗死、支架内血栓等严重不良心血管事件发生率明显升高（HR=2.06）。3～6个月中断氯吡格雷及6～12个月中断氯吡格雷治疗的患者不良心血管事件发生率也有升高，但升高程度无显著性。在所有中断双联抗血小板治疗的患者中，2个月内停用氯吡格雷者的不良心血管事件发生率最高。因此，研究者指出，置入DES的患者中断氯吡格雷治疗与不良心血管事件发生率增加有关，尤其是介入术后3个月内中断双联抗血小板治疗的患者。来自“真实世界”的瑞典大规模登记研究——SWEDEHEART研究分析显示，已接受介入治疗的急性冠状动脉综合征患者，双联抗血小板药物应用3个月以上，全因死亡、卒中及再次心肌梗死发生率最低[16]。

上述临床研究结果尽管各不相同，且存在一定局限性，但仍然为缩短双联抗血小板治疗时限提供了

必要依据，尤其对不能耐受长期双联抗血小板治疗的患者以及特定低危人群更具指导意义。2014年欧洲冠状动脉血运重建指南推荐：对于稳定性冠心病患者行PCI的抗血小板建议，①BMS置入术后双联抗血小板治疗应至少持续1个月（Ⅰ，A）；②DES置入术后双联抗血小板治疗应持续6个月（ⅠB）；③出血高危患者DES置入术后可考虑短期（＜6个月）双联抗血小板治疗（Ⅱb，A）；④缺血高危而出血低危患者的双联抗血小板治疗应超过6个月（Ⅱb，C）。对于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征和ST段抬高型心肌梗死，指南均推荐：阿司匹林基础上加用P2Y12受体抑制剂并维持超过12个月（Ⅰ，A）。

3 PCI术后双联抗血小板治疗时限的最新证据

欧洲冠状动脉血运重建指南于2014年9月发表后，美国心脏协会科学年会发布了四项有关双联抗血小板治疗时限的最新研究结果，其中期待已久、备受瞩目的DAPT研究显示，双联抗血小板治疗30个月与12个月（其后单用阿司匹林）相比能够使支架内血栓发生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P＜0.001），严重不良心脑血管事件发生率减少29%（4.3% vs 5.9%，P＜0.001），心肌梗死发生率减少53%（2.1% vs 4.1%，P＜0.001），但全因死亡率两组差异无统计学意义（2.0% vs 1.5%，P=0.052）。延长双联抗血小板治疗时间明显增加中重度出血发生率（2.5% vs 1.6%，P=0.001）[17]。

该研究共入选11 648例患者，其研究结果与以往3～6个月双联抗血小板治疗（至少在特定的患者群）更安全的研究结果相矛盾，也与PCI术后趋向于缩短双联抗血小板治疗时间及指南推荐完全相背。有专家认为，对于PCI术后双联抗血小板治疗时限目前尚无统一答案，临床决策应该根据患者的具体临床特点、缺血事件和出血事件风险，以及患者个人的意愿来做出个体化决策。

与DAPT研究相一致，TL-PAS研究共入选2 191例置入紫杉醇药物洗脱支架患者，随机接受阿司匹林+普拉格雷12个月和阿司匹林+普拉格雷30个月治疗。结果显示：严重不良心脑血管事件（全因死亡、心肌梗死、卒中）发生率在30个月治疗组明显低于12个月治疗组（3.7% vs 8.8%，P＜0.001），支架血栓也明显降低（0.2% vs 2.9%，P＜0.001）， 严重出血两组无显著差异（2.4% vs 1.7%，P＞0.05）。上述两项研究均显示延长双联抗血小板治疗时间明显减少缺血事件[18]。

与上述两项研究相反，ISAR-SAFE和ITALIC研究却得出完全不同的结论。ISAR-SAFE研究中，4 005例置入DES的患者随机分为阿司匹林+氯吡格雷6个月和阿司匹林+氯吡格雷12个月。结果显示，两组死亡、心肌梗死、支架内血栓、卒中和TIMI大出血复合终点无显著差异（1.5% vs 1.6%；HR=0.91，P=0.70），双联抗血小板治疗 6个月不劣于12个月（非劣效性P＜0.001）。次要终点（死亡、心肌梗死、支架内血栓和卒中）（HR=0.87，P=0.59）和TIMI大出血或小出血（HR=0.46，P=0.12）差异也无统计学意义[19]。研究者认为，DES置入后双联抗血小板治疗6个月净临床获益不劣于12个月。但在解读这一研究结果时，应关注该研究因故提前终止试验，且事件发生率远低于预期。

ITALIC研究入选对阿司匹林无抵抗且接受第二代DES（Xience V）置入的患者1 894例，随机分为双联抗血小板治疗6个月和24个月两组。结果发现：两组的死亡、心肌梗死、急诊靶血管血运重建、卒中和严重出血复合终点事件发生率无显著差异（1.5% vs 1.6%，HR=1.072，P=0.85）。支架内血栓形成和出血并发症方面6个月组不劣于24个月组（非劣效性P=0.0002），但该研究事件发生率远低于预期的3%。作者在对急性冠状动脉综合征高危患者进行分析时发现两组主要终点无显著差异（1.8% vs 1.0%，HR=1.773，P=0.361），次要终点（支架内血栓形成和任何类型的出血）也无显著差异。双联抗血小板治疗时限和急性冠状动脉综合征发生无显著交互作用（P=0.305）[20]。 ITALIC研究结果所提供的重要的信息是：对于置入第二代Xience药物洗脱支架的患者，阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗6个月临床结果良好，持续24个月双联抗血小板治疗并未使患者更多获益。

综合上述各项研究结果，尤其对上述四项有关PCI术后双联抗血小板治疗时限的最新证据进行分析解读后，为我们临床工作提供的重要信息：①在特定低危人群，双联抗血小板治疗6个月能安全有效地预防支架内血栓形成，特别是第二代新型药物洗脱支架。②延长双联抗血小板治疗时间除减少支架血栓和与支架血栓相关的心肌梗死外，也可使与支架血栓无关的心肌梗死明显减少。③延长双联抗血小板治疗时间在减少缺血事件的同时，会增加出血事件，但严重和（或）致命性出血包括颅内出血不常见。与减少缺血事件，如支架血栓及心肌梗死风险相比，可能具有获益＞风险。④对于双联抗血小板治疗最佳时

限目前尚无统一答案，在临床实践中，对于血栓或缺血事件高危患者则应适当延长双联抗血小板治疗时间，而对于出血高危患者可适当缩短双联抗血小板治疗时间。

4 结语

目前，PCI术后应用双联抗血小板治疗的有效性和安全性已达共识，但有关双联抗血小板治疗的最佳时限仍然是今后的重点研究内容。在决定患者介入术后双联抗血小板治疗时程时，除依据指南推荐外，还应综合评估患者的临床特征、冠状动脉病变特点、支架类型以及出血和血栓风险等因素，对患者进行个体化治疗，以保障双联抗血小板治疗的安全、有效。

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2015-01-07）

（编辑：许 菁）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 心内科

袁晋青 教授 博士 主要从事冠心病介入治疗研究 Email: jqyuan29007@sina.com 通讯作者：袁晋青

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1000-3614（2015）02-0101-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.001