沙利度胺抗肿瘤机制及其作用靶点CRBN的研究进展

黄海宁，张　浩，汪　海

(1.中南大学药学院，湖南长沙　410007;2.天津卫生学环境医学研究所心血管药物研究中心，北京　100850)



沙利度胺抗肿瘤机制及其作用靶点CRBN的研究进展

黄海宁1，2，张浩2，汪海2

(1.中南大学药学院，湖南长沙410007;2.天津卫生学环境医学研究所心血管药物研究中心，北京100850)

摘要:沙利度胺及其衍生物(来那度胺、泊马度胺)为小分子谷氨酸衍生物，具有很强的免疫调节作用，此外，它们还具有其它重要的生物学作用，如抑制血管新生、致畸，更重要的是，它们具有明显的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡，特别是针对多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的临床治疗中已经发挥重要作用。近年来通过对沙利度胺分子靶标的筛选和其靶分子cereblon(CRBN)发现，为其药理机制的研究提供了新的思路，并为开发新一代无毒副作用和具有更高效抗肿瘤活性的新一代沙利度胺衍生物提供了新的线索。该文将从沙利度胺及其衍生物的作用机制、最新靶点及对MM的治疗作一简单综述。

关键词:沙利度胺;血管生成;多发性骨髓瘤; CRBN;免疫调节;肿瘤治疗;致畸

1　沙利度胺及其衍生物研究的历史背景及其生物学特性

1.1历史背景沙利度胺(thalidomide，TLD)，商品名为反应停，首先由德国格兰泰公司合成，1956年被广泛作为镇静剂使用，后因由沙利度胺造成的海豹肢症畸形胎儿即“反应停事件”而撤出市场［1］。1965年，以色列皮肤学家Sheskin意外地发现沙利度胺可以有效地缓解麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状［2］，因而再一次激发了人们对沙利度胺的兴趣，1998年经美国FDA批准，用于治疗麻风结节红斑(leprosy nodular erythema，ENL)。此后，动物实验［3］和人体临床试验［4］均发现，它可以抑制血管生长因子表达，阻断新生血管生成，从而产生抗肿瘤、抗自身免疫病作用。1999年，它被投入到多发性骨髓瘤的临床试验中，取得显著疗效。2006年批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)，其衍生物来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)也先后被FDA批准用于MM的治疗，此外沙利度胺及其衍生物在血液恶性肿瘤的治疗方面也得到国内外的广泛关注。

1.2沙利度胺的化学特性和衍生物的发展沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，化学名为酞酰亚胺基戊二酰胺，其分子结构中含有1个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中R-构型具有抑制妊娠反应活性，而S-构型有致畸性，另外，R-构型和S-构型在体内会消旋化，即无论服用哪一种的光学纯化合物，在血清中都发现是消旋的，而目前的药物为两者的混合物。为了增加其免疫调节功能和抗癌活性并减少毒副作用，科学家们以沙利度胺作为先导化合物，合成了系列邻苯二甲酰亚胺替换的衍生物，发现在其苯环第4位碳原子中加入氨基的4个分子抑制TNF-α的效率比沙利度胺高5万倍，通过大量临床前研究，最终将来那度胺、泊马度胺推入临床实验，它们为第2代免疫调节类药物，与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。现在，科学家们已经开发出了第3代免疫调节类药物，正在进行临床前实验，它们是将第2代免疫调节类药物进行修饰，其评价指标从抑制TNF-α的表达转移至抑制血管新生和增强其免疫调节功能。

2　沙利度胺抗肿瘤的生物学机制

2.1沙利度胺的免疫调节作用沙利度胺及其衍生物能够抑制炎性因子的表达。麻风结节性红斑是一种麻风分支杆菌的免疫并发症，伴有发烧、皮肤损伤和多器官功能障碍等症状［2］，研究发现，麻风病患者血液中肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的浓度升高，这也是麻风症状的主要病因，而沙利度胺通过作用于单核细胞，促进TNF-α mRNA降解并抑制TNF-α的释放，最终降低TNF-α在的血液中的含量从而发挥治疗作用［5］。TNF-α的抑制也能导致内皮细胞表面的黏附分子，例如ICAM-1、VCAM-1、L-selectin和E-selectin表达减少［6］，对侵袭性肺癌的研究表明，沙利度胺能够抑制A549细胞中ICAM-1的过度表达［7］。此外，Li等［8］研究发现沙利度胺还可以下调真核细胞翻译起始因子eIF4E(eukaryotic translation initiation factor 4E)的表达水平，eIF4E为核糖体募集那些5'端具有复杂非翻译区结构的mRNA过程中的关键分子，许多炎性分子的上游转录因子C/EBP{ beta}的翻译依赖于eIF4E，因此沙利度胺作用后eIF4E水平降低，C/EBP { beta}翻译受阻，最终导致其下游的炎性分子的转录水平降低从而产生抗炎效应。环氧酶2(COX-2)是催化花生四烯酸产生前列腺素的关键限速酶，有研究显示，沙利度胺能够剂量依赖性地抑制脂多糖诱导的COX-2的活性，进而下调COX-2催化的前列腺素PEG2表达［9］。脂多糖诱导COX-2的转录受到C/EBPs的调节，该分子mRNA的5'端具有复杂的帽子结构因而其翻译也受控于eIF4E，因此，沙利度胺及其衍生物通过对eIF4E的调控，间接抑制COX-2的转录最终抑制血清中PEG2的水平。

另一方面，临床前和临床的证据显示，沙利度胺能够诱导T淋巴细胞分泌IL-2和IFN-γ，它们又会反馈刺激T细胞增殖，进而增强机体的抗肿瘤免疫作用［10］;还有的研究表明，来那度胺可以提高T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性［11］。

2.2抑制血管生成1994年，Folkman等在研究沙利度胺致畸机制时，给兔灌胃沙利度胺后发现兔角膜血管生成减少，得出沙利度胺具有抗血管生成的作用，这一作用可能也是其导致胎儿畸形的一个重要机制。后来，沙利度胺的抑制血管生成的作用也在鼠上得到验证［12］。血管生成包括血管稳定性的丢失、内皮细胞的增殖和迁移以及血管成熟等一系列过程。该过程中一些生长刺激因子如碱性纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-1 (Ang-1)等可增强血管通透性、诱导血管舒张和促进内皮细胞有丝分裂，最终刺激血管产生。Verheul等［13］进一步指出，沙利度胺能够通过抑制肿瘤细胞分泌VEGF和bFGF而产生抗肿瘤效应。Bertolini等［14］也在临床上提供证据来证明沙利度胺抑制骨髓瘤细胞的促血管生成因子的分泌，在其他癌症中也得到验证，例如肺腺癌、头颈部鳞状细胞癌等。其它参与血管生成的细胞因子，例如胰岛素样生长因子1(IGF-1)、COX-2也能受到沙利度胺的调节，并在恶性肿瘤治疗中发挥着重要的作用。

2.3致畸的分子靶标的发现及其作用机制

2.3.1致畸的分子靶标CRBN的发现自从“反应停”事件以后，沙利度胺致畸作用机制的研究引起科研工作者极大的兴趣，提出许多的假设，如抑制血管新生、诱导氧化应激、调节信号分子的功能和相关信号通路的转导等。但是沙利度胺的作用靶标一直不清楚，直至2010年，Ito等［15］通过将沙利度胺固化到磁珠上通过亲和纯化的方法发现了其结合蛋白CRBN，后验证其可能为沙利度胺致畸靶点。该分子作为轻度的常染色体隐性的非综合症的神经发育迟滞的候选基因被发现的，它从植物到人类中高度保守，为广谱表达的蛋白，可分别与视网膜中的电压门控氯离子通道和脑中钙离子激活的钾通道结合，也与MAPK作用并抑制其激酶活性。在非综合症的神经发育迟滞患者中，CRBN发生了点突变导致其C端的豆蔻酰基化和磷酸化序列丢失，从而破坏了其细胞内的定位和活性。在该研究中，发现CRBN能与损伤DDB1 (damaged DNA binding protein 1，DDB1)、Cullin－4A (CUL4A)和ROC1结合形成E3泛素连接酶复合物。在斑马鱼中注射CRBN的反义核酸会抑制胸鳍和耳泡的发育，该表型与沙利度胺诱导的一致;接下来的实验发现沙利度胺只能够导致表达野生型CRBN的斑马鱼胚胎发育缺陷，而将沙利度胺结合位点突变后，胚胎发育正常;沙利度胺处理或CRBN被敲低的胚胎中，其顶端外胚层嵴区域的FGF8表达降低，提示沙利度胺通过抑制CRBN蛋白参与的E3泛素连接酶复合物的功能，导致成纤维细胞生长因子表达降低最终引发胚胎畸形，但是CRBN是如何下调该因子的表达尚待阐明，且CRBN的直接作用底物也不明确。

2.3.2与CRBN相关的作用机制

2.3.2.1促进CRBN对底物的泛素化修饰在2014年同一期的《Science》杂志有两篇文章报道了CRBN可以选择性地与转录因子Ikaros(IKZF 1)和Aiolos(IKZF 3)结合，Lu等［16］构建了含15 483个开放读框且与荧光素酶融合表达的cDNA文库，通过荧光素酶活性的测定来筛选受来那度胺调控的蛋白分子; Kronke等［17］则运用基于SILAC的定量质谱技术检测来那度胺对骨髓瘤细胞蛋白泛素化水平以及蛋白表达水平的改变，均发现来那度胺特异性增强CRBN与IKZF 1和IKZF 3的相互作用，进而增强其泛素化水平促进其降解。IKZF 1和IKZF 3为Ikaros家族成员，该家族包括IKZF 1-5，它们在淋巴细胞增殖和发育过程中起重要的调节作用，可选择性增强或抑制靶基因的转录水平，其中IKZF 1在早期的淋巴前体细胞中高表达，而IKZF 3在成熟的B细胞肿瘤中含量丰富。在对来那度胺敏感的骨髓瘤细胞中敲低IKZF 1或IKZF 3后，细胞增殖明显降低，IRF 4表达下降;而在T细胞中，降低IKZF 1或IKZF 3的表达则促进IL-2的表达，但来那度胺对IL-2的刺激效应明显降低，而CRBN敲低后产生类似的结果，因此，沙利度胺衍生物能够刺激T细胞产生IL-2，从而刺激免疫应答反应，又能同时减少IRF4表达量，抑制骨髓瘤细胞的增殖。

2.3.2.2抑制CRBN对底物的泛素化修饰来那度胺除了促进CRBN对底物的泛素化修饰外，也能够抑制CRBN对某些底物的泛素化修饰，从而增强它们的半衰期。Fischer等［18］通过蛋白芯片的泛素化分析发现了许多这类底物，其中包括MEIS2分子，体外培养的细胞和斑马鱼胚胎用沙利度胺处理后，其蛋白表达水平均得到提高，而敲低CRBN则降低其表达水平。MEIS2作为转录因子在人体正常发育过程中发挥重要作用，其表达增加可导致鸡胚的脚趾尖端变短，表明该分子是沙利度胺诱发胚胎畸形一个潜在的下游分子。为什么沙利度胺对不同底物的泛素化具有相反的作用?为此，作者提供了一个沙利度胺调节CRBN与其底物结合过程的假说。MEIS2分子与沙利度胺在CRBN中的结合位点一致，因而沙利度胺与MEIS2竞争性地与CRBN结合，而IKZF分子的结合位点则既存在CRBN分子中，同时也包括沙利度胺分子中邻苯二甲酰C4、C5、C5位置的基团，这样沙利度胺就增强了CRBN与IKZF的相互作用。因此根据底物的不同特性，沙利度胺既可促进，也可抑制CRBN与其底物的结合能力，这也是其发挥不同生物学作用的药理学机制之一。

2.3.2.3治疗MM与CRBN的关系Zhu等［19］进行了相关的研究，得出以下结果: CRBN缺失能导致MM死亡，如果敲除CRBN，来那度胺对MM就没有作用;不与CRBN结合的沙利度胺衍生物邻苯二甲酰亚胺(phthalimide)对MM没有作用; CRBN表达降低没有影响MM患者对其他药物，例如硼替佐米［20］的反应;大部分抵抗免疫调节药物的MM患者CRBN的表达水平明显低于对免疫调节药物敏感的MM患者，而且向抵抗免疫调节药物的MM细胞转入野生型CRBN，可以使其恢复对免疫调节药物的敏感性，因而，沙利度胺衍生物对MM的治疗作用与CRBN密切相关。最近几年，越来越多的研究者探讨沙利度胺在临床上治疗MM的作用与CRBN的关系。Broyl等［21］研究显示，高表达CRBN的MM患者在采用沙利度胺治疗后，无进展生存期增加。但是采用硼替佐米治疗后没有作用。又有研究者证明，来那度胺、泊马度胺的使用与高表达CRBN的MM患者的治疗效率有关，从而证明CRBN的表达与沙利度胺及其衍生物治疗MM有一定的联系［22］。

在研究CRBN与MM存活相关的通路时发现，来那度胺抗骨髓瘤的活性可能与CRBN介导的IRF4的下调有关。还有研究报导，IRF4的过表达与MM患者预后不良有关，而来那度胺能下调IRF4表达，从而起到治疗MM的效果［23］。随后，又有研究者得出CRBN是沙利度胺衍生物调节免疫和抑制细胞增殖的直接靶点，CRBN敲低能阻止沙利度胺衍生物介导的细胞周期蛋白p21的上调，并能缓解对IRF4表达的抑制作用［24］。

3　沙利度胺及其衍生物对多发性骨髓瘤的治疗

3.1沙利度胺衍生物治疗MM多发性骨髓瘤是一种常见的浆细胞恶性增生性疾病，大约占血液系统恶性肿瘤的10%，且为血液系统恶性肿瘤死亡率的20%左右。在早期发病时对化疗较为敏感，且患者年龄偏大，化疗可部分缓解疼痛，但是复发率很高。因此，近年来，联合化疗对MM的研究较多，效果也令人满意。免疫调节性药物沙利度胺及其衍生物联合化疗药物应用是目前治疗MM的趋势。

3.1.1沙利度胺联合化疗药物治疗MMRajkumar等［25］以沙利度胺联合地塞米松组成TD方案治疗MM取得了较好的疗效，因此，2006年5月，沙利度胺联合地塞米松用于多发性骨髓瘤的治疗得到美国FDA的批准。随后，沙利度胺联合用药在临床上进行大量的研究，沙利度胺联合VAD(地塞米松、阿霉素与长春新碱)方案化疗与对照组沙利度胺单独使用对比得出，联合治疗MM组总有效率95.2%，明显优于对照组治疗总有效率80.9%，两组对比，差异具有统计学意义［26］。又有研究者将TD方案与VAD+沙利度胺方案进行比较，得出两者疗效相当，可作为初治MM的有效治疗方案，VAD+沙利度胺方案毒副作用更轻，患者耐受性良好［27］。

3.1.2来那度胺联合化疗药物治疗MMRajkumar等［28］为了探讨来那度胺联合低剂量地塞米松还是大剂量地塞米松治疗MM患者更加安全有效，开展了相关临床试验，结果显示，服用联合低剂量地塞米松的患者一年生存率明显高于联合高剂量地塞米松的患者，而且毒性反应总发生率也明显低于联合低剂量地塞米松的患者。进一步研究显示，持续口服来那度胺联合低剂量地塞米松组患者疾病无进展时间较马法松、强的松、沙利度胺3药联合治疗组患者有明显改善。2013年，在中国复发/难治性多发性骨髓瘤患者(RRMM)中进行了一次大规模的临床试验，评价来那度胺联合低剂量地塞米松治疗的安全性和有效性。结果显示，在187个符合条件的患者中，疾病得到有效控制的概率达到94.7%，得到缓解的概率达到47.6%，其中包括肾功能不全的患者，并且最常见的不良反应，如贫血、白细胞减少等也得到缓解，从而为沙利度胺联合低剂量的地塞米松不能治疗的RRMM患者提供更好的治疗方案［29］。

4　小结和展望

尽管在早期沙利度胺因严重的致畸作用而退出市场，但是经过科研者50多年的研究，它又作为免疫调节剂和抗肿瘤药物重新出现在人们的眼前，并被证实在多发性骨髓瘤等血液性恶性肿瘤、麻风结节性红斑等皮肤病具有明确的疗效，在相关的临床试验也得到大量研究证实。国内外正在研究合成无致畸作用、抗肿瘤活性更高的沙利度胺的新衍生物，来那度胺、泊马度胺就是成功的例子，临床研究结果显示，它们具有更强的免疫调节作用以及抗肿瘤活性，为今后合成高效低毒的沙利度胺新衍生物奠定了基础。沙利度胺的作用机制还不是很明确，但是有研究指出沙利度胺可能因抑制血管生成而用于恶性肿瘤的治疗，并能够抑制多种肿瘤的生长、转移和侵袭。最近几年又有研究者发现沙利度胺的致畸靶点CRBN，该分子被证实是沙利度胺治疗骨髓瘤和骨髓异常综合征较好的预后分子，但是CRBN是否参与了沙利度胺抑制血管生成，以及肿瘤转移的过程，乃至与其有关系的CRBN调控的蛋白分子网络尚待深入研究。

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Research progress on the anticancer mechanism of thalidomide and the function of its target protein CRBN

HUANG Hai-ning1，2，ZHANG Hao2，WANG Hai2
(1.College of Pharmacy，Central South University，Changsha 410007，China; 2.Cardiovascular Drug Research Center，Tianjin Institute of Health and Environmental Medicine，Beijing 100850，China)

Abstract:Thalidomide and its analogues (lenalidomide and po-munomodulatory effects，belonging to immunomodulatory drug malidomide) are small glutamic acid derivatives with strong im-(IMiD ) class.In addition，these thalidomide analogues demon-book=749,ebook=14strate an overlapping and diverse range of biological activities，including anti-angiogenesis and anti-teratogenicity.Importantly，the IMiDs exert anticancer effects such as inhibiting tumor cell proliferation and promoting tumor cell apoptosis and play important roles especially in clinical treatment of multiple myeloma.Recently，the screening and discovery of thalidomide binding protein，CRBN provides new clues to the research of its pharmacological mechanisms and the develop ment of new generation of thalidomide derivatives with less toxic side effects and more antitumor potency.This review briefly discusses the underlying mechanism of thalidomide and their derivatives’action and their new identified target，as well as their contribution to the treatment of multiple myeloma.

Key words:thalidomide; angiogenesis; multiple myeloma; CRBN; immune modulation; tumor therapeutics; teratogenicity

作者简介:黄海宁(1988－)，女，硕士生，研究方向:分子药理学，E-mail: huang_hai_ning@126.com;汪海(1963－)，男，博士，研究员，博士生导师，研究方向:分子药理学，通讯作者，Tel:010-66932651;张浩(1972－)，男，副研究员，研究方向:分子生物学，通讯作者，Tel: 010-66931557，E-mail: zhanghal197 @ hotmail.com

基金项目:医药卫生“十二五”重大专项资助项目(No AWS11J003)

收稿日期:2015－01－30，修回日期:2015－03－02

文献标志码:A

文章编号:1001－1978(2015) 06－0745－05中国图书分类号: R-05; R364.3; R733.3; R979.1; R978.3

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.06.002