膜联蛋白A2与肿瘤进展的相关性①

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.030

膜联蛋白A2与肿瘤进展的相关性①

侯俊杰周颖谭岩方艳秋许一多②

(吉林省人民医院肿瘤生物治疗中心，长春130021)

中图分类号R392

文献标志码码A

文章编号号1000-484X(2015)11-1573-05

①本文受吉林省卫生计生委项目(2013z093)、吉林省科技发展项目(20150520047JH，20140414043GH和20140519018JH)资助。

通讯作者②，吉林大学中日联谊医院，长春130021。

作者简介：侯俊杰(1979年-)，男，主治医师，主要从事肿瘤综合治疗方面研究，E-mail:houjunjie1979@163.com。

膜联蛋白A2(ANXA2)是众所周知的钙离子依赖性磷脂结合蛋白，广泛分布于各种真核细胞的胞核、胞质及细胞外膜。它作为功能多样的蛋白质影响多种细胞和分子功能活动。ANXA2的表达或调节失常涉及一系列疾病，包括自身免疫性疾病、神经系统退行性变、抗磷脂抗体综合征、炎症、糖尿病及各种肿瘤。大量研究证实ANXA2异常表达于多种肿瘤样本中，并可通过不同方式影响肿瘤细胞黏附、增殖、凋亡、侵袭和转移，以及肿瘤新生血管生成等[1]。然而，目前对于ANXA2参与肿瘤进展的机制研究仍不完整。本文系统回顾了ANXA2在肿瘤发生发展中的作用及机制，以求对其作用有深入了解，从而为肿瘤治疗提供潜在有效靶点。

鉴于治疗手段的限制，肿瘤仍然是一个主要的公共卫生问题。尽管外科手术治疗、放射治疗和化学治疗已经有很大进步，但在阻断肿瘤进程上仍无重大进展。肿瘤发展是复杂的多步骤的过程，涉及细胞内多种分子异常，这些异常的分子通过和肿瘤细胞以及肿瘤微环境相互作用推动肿瘤发生和进展，因此，切实改善肿瘤预后需要更多的有效分子靶向治疗的发展。ANXA2是异常表达于各种肿瘤的重要分子之一，它参与了肿瘤细胞黏附、增殖、侵袭、转移和肿瘤新生血管生成，并由此在肿瘤生成和进展中发挥关键作用[1]。本文总结了ANXA2在肿瘤进展中的作用及其机制，以求掌握ANXA2对肿瘤细胞黏附、增殖、侵袭、转移和肿瘤新生血管生成的影响，为肿瘤分子水平的治疗提供有效靶标。

1ANXA2特征

ANXA2是钙离子依赖性磷脂结合蛋白家族中一种36 kD的蛋白质[2]。它在结构上高度保守，并广泛表达于各种真核细胞中[3]。ANXA2主要分布于细胞的浆膜及胞质中，少部分分布于胞核[4]。同其他的膜连蛋白一样，ANXA2的基本结构包括一个高度同源的C-末端和一个高变异性的N-末端[5,6]。ANXA2的C-末端由4个重复片段构成，包含了钙离子、磷脂和F-肌动蛋白的结合位点，有利于维持ANXA2的膜相关活性[7]。这一区域也可直接与其他分子如heparin和RNA相互作用，从而赋予ANXA2更多功能[8]。ANXA2的N-末端包含一个核输出信号(NES)和多个磷酸化位点如Tyr23、Ser11和Ser25，这些磷酸化位点可被Scr肌酶和蛋白肌酶C分别磷酸化[9]。ANXA2的磷酸化状态影响其细胞内定位和特殊类型细胞中的条件功能[10]。此外，已有研究证实ANXA2是一种细胞氧化调节蛋白，这一功能与其N末端的活性半胱氨酸残基有关。这些区域赋予了ANXA2功能和调节上更多的特异性[11]。

ANXA2可以单体形式存在或以异源四聚体(AⅡt)形式存在。AⅡt由2个ANXA2和2个S100A10构成，具有多种生物学活性[12]。ANXA2最为人熟知的功能是当其定位于细胞外膜时可与组织纤维蛋白原激活物(tPA)以及它的底物——纤维蛋白原结合，催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白[12]，由此调节纤溶过程，利于组织重塑，降解细胞外基质(ECM)，参与血管形成[13]。浆膜和胞质内表达的ANXA2涉及肌动蛋白细胞骨架流动性调节[14]、胞吞和胞吐、细胞间黏附、细胞极性和内涵体功能[2,14-17]。同时，有研究证实有少部分ANXA2定位于细胞核并在DNA合成及mRNA转运和翻译中具有重要功能，其N-末端的NES可调节它的出核转运[4]。ANXA2作为启动子识别蛋白复合体的一部分和DNA结合蛋白调节DNA聚合酶α活性、DNA合成、细胞增殖和细胞周期进程[18]。其他研究还表明ANXA2直接结合于[8]。ANXA2单体在细胞核内聚集可在DNA受氧化应激损伤时保护细胞[19]。越来越多的研究表明ANXA2参与了广泛的生物学行为，如部分地通过P53依赖机制促进细胞周期[20]，调节STAT6活性[21]，参与多个氧化循环[11]。ANXA2的翻译后修饰如乙酰化和磷酸化调节它的定位，NES，以及与S100A10及纤维蛋白原的结合，这些决定了它的生物学活性[10]。例如在MDCK细胞中，ANXA2的Try23位点磷酸化诱导肌动蛋白重组和细胞分布；同时，Try23磷酸化是ANXA2细胞表面定位的决定因素，这涉及胰腺管状腺癌的侵袭[22]。ANXA2异常表达于多种肿瘤中，这种异常表达在肿瘤发生和进展中发挥重要作用。

2ANXA2在肿瘤中的异常表达

ANXA2是在多种肿瘤中过表达的最常见蛋白之一，参与肿瘤发生发展进程中的多个步骤。1990年，有研究首次证实ANXA2在肝细胞癌中异常表达，提出ANXA2与肿瘤发生相关[23]。最近，大量研究表明ANXA2在mRNA或蛋白水平在许多肿瘤中异常表达，如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、和胰腺癌[24-29]，更常见于这些肿瘤的进展期或预后不良亚型中[30]。作为一种分泌型蛋白质，ANXA2在某些肿瘤患者的血清中表达水平也增加，如肝细胞癌[27]。

很多证据表明ANXA2过表达与各种肿瘤的分化状态、组织学类型、淋巴结转移和远处转移相关，如非小细胞肺癌、结直肠癌和胃癌[20,24，28,30]。统计数据显示，在结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾透明细胞癌和非小细胞肺癌中ANXA2过表达与低生存期和高复发风险相关[24,29]，这些结果提示ANXA2涉及肿瘤进程。相对的，也有研究显示ANXA2与食管癌和头颈部鳞状细胞癌呈负相关[31,32]。换句话说，ANXA2在这些肿瘤样本中的表达明显低于周围正常组织；ANXA2的表达下调与肿瘤临床进展、高复发率以及局部淋巴结和远处转移相关。不同的实验技术手段、原发肿瘤和远处转移瘤的差异可能是造成这些相互矛盾的结果的原因。

综上，这些数据提示ANXA2的异常表达是许多肿瘤的重要的预后因素，深刻影响肿瘤进程。

3ANXA2和肿瘤细胞黏附

ANXA2在肿瘤细胞和肿瘤基质中高表达与肿瘤细胞黏附相关。最初表明ANXA2涉及肿瘤黏附的证据来源于RAW117大细胞淋巴瘤细胞[33]。该研究显示，表达于RAW117细胞表面的ANXA2介导了该细胞与内皮细胞的黏附，这种黏附可被ANXA2抗体阻断，提示ANXA2与肿瘤细胞黏附的相关性。在肿瘤细胞和分泌蛋白共培养体系中，ANXA2的siRNA显著抑制卵巢癌细胞与腹膜细胞的黏附，进一步支持ANXA2在细胞黏附中的作用[34]。同样的，前列腺癌PC-3细胞黏附于人骨髓内皮细胞和成骨细胞的作用，可被ANXA2抗体或N-末端同型模拟物竞争性阻断。来源于ANXA2+/+鼠的PC-3细胞对成骨细胞的黏附能力明显高于ANXA2-/-，更支持ANXA2在肿瘤黏附中的作用[35]。然而，ANXA2在肿瘤细胞黏附中作用的机制仍不清楚。最近研究显示，肿瘤细胞和内皮细胞间黏附是由ANXA2和S100A10相互作用介导的，通过这个途径肿瘤细胞和微血管内皮细胞构成细胞间黏附[36]。

4ANXA2和细胞增殖

在多种调控模式中，ANXA2都是刺激肿瘤细胞增殖和促进肿瘤生长的关键推动因子。相对早期的研究显示：相对于正常胰腺细胞，胰腺癌细胞系高表达ANXA2，ANXA2的表达与培养细胞的倍增时间呈负相关[37]。作为原发性多发骨髓瘤细胞的最高表达基因之一，ANXA2可以促进细胞增殖，抑制细胞凋亡[38]。在肺癌A549细胞或乳腺癌MDA-MB-231及JIMT-1细胞中通过siRNA减少ANXA2表达明显降低细胞增殖能力[39]。同样的，在人肝细胞癌细胞中，沉默ANXA2抑制细胞增殖并导致异常凋亡，细胞周期中S期细胞比例明显下降[40]。在乳腺癌中用RNA干扰降低ANXA2表达，处理的细胞停滞于G0/G1期，相对的，S/G2+M其细胞比例降低，细胞增殖减少[41]。ANXA2在多种肿瘤细胞类型中通过不同途径促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。ANXA2也与特殊的mRNA如它的同源mRNA和c-myc mRNA结合蛋白结合，调节这些特殊mRNA的转运和/或锚定[8]。在人类HeLa细胞、293和293T细胞中，下调ANXA2水平可降低DNA合成，抑制细胞分裂和增殖[18]。ANXA2与c-myc mRNA相互作用导致 c-myc蛋白表达增加，从而影响细胞增殖、分化和凋亡[42]。众所周知，P53作为肿瘤抑制因子，在不同肿瘤细胞的细胞周期调节和凋亡中起关键作用，ANXA2也被证实参与P53介导的凋亡，因为过表达P53在诱导肺癌细胞凋亡同时伴有ANXA2表达减少。而且，ANXA2是前胃泌素/胃泌素调节靶细胞如结肠癌和胰腺癌细胞增殖和抗凋亡效果的感受器[43]。

5ANXA2和肿瘤新生血管形成

大量研究显示血管新生是肿瘤一大特征[44]，为肿瘤生长、侵袭和转移所需[45]。促血管生成因子：如血管内皮细胞生长因子(WEGF)、基础成纤维细胞生长因子(bFGF)、纤维蛋白溶解酶原的活化是肿瘤血管形成过程的起始，继而细胞外基质降解、内皮细胞增殖和转移，最后合成新基质复合体[46]。在体内和体外研究中均证实ANXA2表达增加是肿瘤血管发生的关键促进因子[47]。在人类乳腺癌异种移植物模型中，肿瘤微环境中的新生血管发生可被ANXA2抗体阻断，提示ANXA2参与肿瘤新血管形成[48]，临床样本也显示在侵袭性人乳腺癌表面tPA和ANXA2聚集与肿瘤新生血管发生相关[13]。ANXA2在纤维蛋白溶解酶活化系统中具有关键作用，是内皮细胞和肿瘤细胞表面的tPA受体，介导纤维蛋白溶解酶原向纤维蛋白溶解酶转化[13]。此外，ANXA2也参与VEGF介导的新生血管生成，在鼠视网膜局部缺血模型中ANXA2通过VEGF/VEGF-R2/PKCβ通路增加血管新生[49]。同时，ANXA2Ⅰ区和Ⅳ区纯化物可以剂量依赖性部分阻断VEGF依赖的毛细血管网形成[50]。此外，ANXA2可直接与血管内皮钙黏蛋白复合物相互作用，而该复合物是维持血管内皮钙黏蛋白依赖性细胞间连接并保持血管内皮完整性的关键因子[51]。ANXA2的Ⅰ区和Ⅳ区纯化物可与内源性ANXA2之间竞争结合血管内皮钙黏蛋白，通过影响内皮细胞间连接阻断毛细血管网[50]。研究还显示在鞘氨醇1和血管原性生长因子刺激下，ANXA2在萌发的新生血管中调节Akt活性，在内皮细胞侵袭时减少ANXA2会降低Akt活性，从而增加血管内皮钙黏蛋白磷酸化水平和内皮完整性[52]。

最重要的是，由骨髓衍生的内皮祖细胞增殖和分化而来的成熟内皮细胞增加的血管新生已被证实推动了肿瘤进展[53]。除直接促进血管生成外，内皮祖细胞分泌一系列促血管生成的细胞因子，不但推进血管形成，而且通过不同途径促进血管发生，由此，新生血管生成在肿瘤新生和生长中起关键作用[53]。研究显示ANXA2通过结合于肌动蛋白自由基末端而在调节肌动蛋白细胞骨架重排，并与肌钙蛋白相互作用参与内皮祖细胞的新生血管生成[54]。这些结果提示ANXA2在肿瘤进展中通过增加新生血管生成发挥关键作用，而ANXA2与肿瘤其他细胞基质之间相互作用目前未见详尽阐述。因此，ANXA2可能是潜在治疗靶点，通过阻断ANXA2介导的新生血管生成可阻断肿瘤进展。

6ANXA2与肿瘤侵袭和转移

肿瘤的侵袭和转移是决定肿瘤患者死亡率的关键因素。这一复杂过程包括肿瘤细胞向细胞外基质蛋白黏附、水解和细胞外基质重组。在多种进展期肿瘤中，ANXA2通过与潜在的侵袭相关水解酶蛋白以及肌动蛋白细胞骨架相互作用促进肿瘤侵袭和转移。例如，Annexin A2在高转移潜能的肺腺癌细胞系中呈高表达状态，Annexin A2 基因沉默后高转移潜能的肺腺癌细胞的迁移能力下降[55]。在MCF-7/ADR细胞系中，阿霉素处理增加ANXA2表达，协同增加细胞增殖和侵袭力，提示ANXA2涉及肿瘤细胞侵袭[56]。在两个头颈部肿瘤细胞系中，ANXA2在远处淋巴结转移细胞系中表达高于同一患者原发肿瘤细胞系[57]。同样，肺癌的淋巴结转移组织样本中也可检测到ANXA2表达[58]。此外，通过siRNA或同源类似物降低ANXA2表达可明显抑制诸如卵巢癌、神经胶质瘤和肝细胞肝癌等肿瘤的迁移和侵袭[34,40]，进一步证实ANXA2在肿瘤侵袭中的作用。大量数据表明纤维蛋白溶解酶原活化系统在肿瘤发展的一系列进程中发挥重要作用，包括激活基质金属蛋白酶、降解细胞外基质、活化生长因子[59]，其中，从无活性的纤维蛋白溶解酶原到有活性的丝氨酸水解酶的转化是这一过程的关键步骤，而纤维蛋白溶解酶原激活剂tPA 和uPA 是关键的介导因子。ANXA2通过与tPA相互作用催化这个转化过程，因此有效地增强了纤维蛋白溶解酶在肿瘤血管发生和组织重排、MMP和潜在生长因子活化、细胞外基质降解中的作用，导致肿瘤进展和转移[60]。

此外，有研究显示ANXA2通过与其他蛋白质相互作用调节肿瘤细胞迁移和侵袭。在过表达ANXA2的侵袭性乳腺癌细胞系中，siRNA抑制ANXA2可通过抑制c-myc表达而降低肿瘤细胞侵袭能力[41]。相对地，在非侵袭性乳腺癌细胞系MCF-7中过表达ANXA2可在体内和体外相对增强细胞的迁移和侵袭能力，这一结果是通过激活Erk1/2信号通路而增加c-myc和cyclin D1表达实现的[61]。在肝细胞癌中，ANXA2和CD147相互作用可调节表达CD147的微泡的转运并由肿瘤基质成纤维细胞促进MMP-2产生，从而抑制肿瘤细胞迁移和侵袭[62]。

这些结果提示ANXA2可能是肿瘤侵袭和转移调节的关键组分，ANXA2介导的肿瘤发展的机制非常重要。

7结论

肿瘤的发生发展是一个复杂过程，多个病理学事件介导和催化了肿瘤细胞生长和发展。ANXA2是一个参与调节肿瘤细胞黏附、增殖、侵袭、转移和肿瘤新生血管生成的重要分子，由此在肿瘤进程中发挥关键作用，但其作用目前集中在细胞学研究，缺乏抗ANXA2荷瘤模型的建立。ANXA2在肿瘤发展中的作用机制仍需要进一步研究，而且可能为肿瘤靶向治疗提供一个潜在的有效治疗靶标。

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[收稿2014-12-06二次修回2015-06-11]

(编辑许四平)