类叶升麻苷的药理作用及药物代谢动力学研究进展

文彦丽霍仕霞张 伟邢 晗祁 麟赵 娣李 宁闫 明*陈西敬*

1.中国药科大学药物代谢与动力学研究中心，江苏 南京 211198 2.新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所，新疆 乌鲁木齐 830049 3.中国医学科学院血液病医院，天津 300020

类叶升麻苷的药理作用及药物代谢动力学研究进展

文彦丽1霍仕霞2张 伟1邢 晗1祁 麟3赵 娣1李 宁1闫 明2*陈西敬1*

1.中国药科大学药物代谢与动力学研究中心，江苏 南京 211198 2.新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所，新疆 乌鲁木齐 830049 3.中国医学科学院血液病医院，天津 300020

目的：总结类叶升麻苷药理作用及药动学研究进展，为开发研究提供参考依据。方法：查阅相关的文献报道进行综述。结果：类叶升麻苷药理作用广泛，尤其是抗氧化、抗衰老、增强记忆和神经保护作用等更为突出。其吸收迅速，生物利用度较低，体内分布广泛且存在系统前代谢情况。结论：类叶升麻苷药理活性强、毒副作用小，具有很好的开发前景。

类叶升麻苷；药理作用；药动学

类叶升麻苷又名麦角甾苷、毛蕊花糖苷，是一种水溶性较强的苯乙醇苷类化合物，广泛地分布于多种药用植物中，如玄参科的地黄、唇形科的草石蚕、列当科的肉苁蓉、木犀科的连翘、苦苣苔科的红药等双子叶植物。此外，一些中药制剂如灵杞黄斑颗粒、康力宝口服液和消郁舒心胶囊等也含有此化合物，并且在药物疗效中发挥着重要的作用。近年来，由于类叶升麻苷生物活性强、毒副作用小且来源广泛受到了国内外学者的高度重视，研究进展迅速，本文着重就类叶升麻苷这一单体化合物的药理作用机制和药物代谢动力学研究进展进行综述，以期为进一步的开发研究提供参考。

1 类叶升麻苷的主要药理作用

1.1 增强记忆及神经保护作用 林娟等［1］采用M受体阻断剂东莨菪碱制备小鼠记忆获得性障碍模型，从行为学（跳台法）及大脑皮层和海马中的生化指标 （谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）、总超氧化物歧化酶（T－SOD）、丙二醛（MDA）、乙酰胆碱酯酶（AchE）活性及脑组织蛋白含量）两个方面考察类叶升麻苷的作用，结果表明类叶升麻苷可明显改善东莨菪碱所致的小鼠记忆获得性障碍，表现为：跳台实验时跳台潜伏期显著延长，跳台错误次数显著减少；小鼠脑组织中的GSH－Px、T－SOD、AchE活性和脑组织蛋白含量明显升高，MDA含量降低。作用机制可能与减少自由基损伤、产生抗氧化作用及改善中枢胆碱能神经系统（如抑制AchE活性和激动M受体）有关。白鹏等［2］研究证实，类叶升麻苷对冈田酸诱导的阿尔茨海默病（AD）细胞模型具有保护作用［2］，也可明显改善MPTP诱导的C57小鼠的行为学表现，增加脑内多巴胺的含量，增加黑质纹状体α－突触核蛋白水平，对多巴胺能神经元损伤具有保护作用［3］。这些研究表明类叶升麻苷在预防和治疗AD和帕金森综合征 （PD）等疾病方面具有潜在的发展前景。

1.2 抗氧化和抗衰老作用 类叶升麻苷对D－半乳糖制备的衰老小鼠及H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤具有抗氧化和保护作用［4－5］，杨建华等［6］通过研究肉苁蓉植物中六种苯乙醇苷类化合物抗氧化活性的构效关系发现，苯乙醇羟基是抗氧化活性的重要官能团，且酚羟基的数目及位置对抗氧化活性有着重要的影响。因此类叶升麻苷抗氧化作用的机制可能为类叶升麻苷分子中含有4个酚羟基，能与自由基发生反应，同时降低组织中有害代谢物质MDA的含量，提高GSH－Px和T－SOD的活性，从而清除自由基，避免其过量堆积，产生机体抗衰老和抗氧化作用。此外，研究管花肉苁蓉类叶升麻苷对衰老小鼠端粒酶活性的影响，结果表明其可抑制端粒酶的活性，从而延缓衰老［7］。

1.3 免疫调节作用 类叶升麻苷对免疫系统具有免疫调控活性。类叶升麻苷可以促进淋巴细胞增殖反应、腹腔巨噬细胞吞噬功能及增加外周血中IL－2的含量，提高机体非特异性细胞免疫，从而增强免疫功能［7］。唐永康等［8］从大粒车前子中提取的类叶升麻苷可促进小鼠骨髓来源树突状细胞的增殖，增强树突状细胞的活力，与细胞因子产生明显的协同作用发挥免疫调节活性。

1.4 抗肿瘤作用 类叶升麻苷以剂量依赖性的方式对裸鼠人大肠癌移植瘤的生长具有明显的抑制作用，对免疫组织化学法检测结果进行分析，发现随着类叶升麻苷浓度的增加，瘤体组织中促进性凋亡基因HIPK2、P53及Bax的表达显著增加，而抑制性凋亡基因Bcl－2的表达明显降低。这表明类叶升麻苷发挥抗肿瘤作用可能是通过调节裸鼠体内相关凋亡基因的蛋白表达从而促进大肠癌细胞凋亡来完成［9］。另有文献报道，类叶升麻苷还对肿瘤细胞的转移具有抑制作用，可有效抑制肺中B16黑色素瘤的浸润性转移［10］。

1.5 其他作用 除了以上作用，赵军等［11］发现类叶升麻苷可以使升高的谷草转氨酶和谷丙转氨酶活性降低，对大鼠原代肝细胞免疫性肝损伤具有保护作用。马晶晶等［12］研究表明类叶升麻苷对腹腔注射氧化可的松建立的小鼠肾阳虚模型具有补肾壮阳的作用。此外，类叶升麻苷还具有抗炎、抗菌、强心、抗辐射及防治骨质疏松等多种药理作用［13－17］。

2 类叶升麻苷的药物代谢动力学研究进展

目前有关类叶升麻苷的药物代谢动力学方面的研究报道较少，更是缺乏临床数据，现有的研究结果主要来源于体外和动物试验，现就近年来类叶升麻苷在药物代谢动力学方面的研究进展加以概述。

2.1 生物样品中类叶升麻苷的测定方法 目前报道的生物样品中类叶升麻苷的测定方法主要为HPLC－UV和HPLCMS／MS等。吴培培等［18］采用反相HPLC测定大鼠血浆中类叶升麻苷的浓度，以香豆酸为内标，血浆样品经乙酸乙酯二次提取处理进样分析，流动相为甲醇－乙腈－1%甲酸溶液（16.2∶10.8∶73，V／V），恒速洗脱，流速为1.2mL／min，检测波长为330nm，结果类叶升麻苷在0.125～2.0mg／L浓度范围内线性良好，最低检测限 （信噪比S／N≥3）和最低定量限（信噪比S／N≥10）分别为0.05和0.125mg／L，提取回收率约为70%，准确度和精密度等都符合生物样品测定要求，成功地应用于类叶升麻苷在大鼠体内的药物代谢动力学研究。Li Y等［19］采用LC－MS／MS法测定大鼠血浆中类叶升麻苷的药物浓度，血浆样品用含内标 （染料木素）的乙腈沉淀后取上清液直接进样，以水（0.5%甲酸）－乙腈（0.5%甲酸）为流动相，经色谱柱梯度洗脱分离后采用多反应监测（MRM）扫描方式进行检测，质谱条件为负离子方式检测，类叶升麻苷的离子反应为m／z623.3→160.8（DP电压：150eV；CE电压：50eV）。结果为该方法专属性强、灵敏度高，最低定量限为0.2ng／ml，在0.2～200ng／ml范围内线性关系良好。随着对血浆样品中药物浓度测定要求的提高，具有高灵敏度、高选择性及快速分离特点的LC－MS／MS方法在药物代谢动力学方面的研究愈加广泛。

2.2 吸收 在Caco－2细胞模型研究中，发现类叶升麻苷吸收迅速，在15～30min达到最大累积量，且在10～100μM浓度范围内，吸收与浓度呈相关性，没有出现饱和现象，但其吸收百分率较低仅为0.1%，暗示生物利用度较低［20］。孙秀漫等［21］运用肠外翻囊法研究大鼠对枇杷叶紫珠中类叶升麻苷的肠吸收机制，结果表明类叶升麻苷在各肠段 （十二指肠、回肠、空肠）均有吸收，无肠段差异性，药物吸收符合一级动力学过程，吸收机制可能为被动扩散，但其吸收程度也不理想，推测类叶升麻苷生物利用度低的原因可能为药物极性大导致膜通透性低以及系统前广泛代谢等。

2.3 分布 甘萍等［22］研究了大鼠灌胃给予300mg／kg的类叶升麻苷后各组织中的分布情况，类叶升麻苷可快速分布到各组织中，各组织达峰时间不一致，最早为0.08h（卵巢），最迟为3h（肾脏），且给药3h之后组织中药物浓度相对较低。组织中肠、脾脏、肺、肌肉中分布较高，其他组织分布较少，这可能与药物经肠道吸收和血流分配有关。在全脑和睾丸中检测到一定含量的类叶升麻苷，说明药物可在一定程度上透过血脑屏障和血睾屏障。文献报道大鼠静脉注射10mg／kg的类叶升麻苷15min后，测定其在大脑不同区域（脑干、大脑皮层、小脑、海马区、纹状体及其它）中的浓度，结果表明大脑各部位都有一定量的药物分布且无显著性差异［23］，这些结果为类叶升麻苷能够用于预防和治疗AD和PD等神经系统疾病提供了一定的理论基础。

2.4 代谢 QiM等［24］采用UPLC／ESI－QTOF－MS，在灌胃给予类叶升麻苷的大鼠尿液中检测到35种代谢产物，其中19种为其II相甲基化、葡萄糖醛酸化代谢产物，其余16种则为其可能被肠道微生物降解而产生的咖啡酸 （CA）和羟基酪醇（HT）的I相和II相代谢产物，并在此基础上提出了其在体内可能的代谢途径。研究表明类叶升麻苷在体内极易水解，且大部分被降解生成代谢产物，因此这可能是其生物利用度低的主要原因。CA和HT作为类叶升麻苷的降解产物在抗氧化和神经保护方面也具有显著的活性，类叶升麻苷及其在胃肠道或肝脏中经过一系列代谢生成的活性代谢产物或中间产物，共同发挥其良好的药理作用。

3 结语

综上所述，类叶升麻苷具有显著的生物活性，药理作用广泛且毒性小、安全性好，显示出潜在的开发价值，很有希望研发成一种用于治疗AD、PD和抗肿瘤等的新型药物。近些年，关于类叶升麻苷的药物代谢动力学研究取得了一些进展，但不够系统和全面，如类叶升麻苷的排泄途径、对药物代谢酶的影响以及药物间的相互作用等都需要进行研究和完善。同时，其口服给药生物利用度低，有广泛的系统前代谢，给药后体内过程复杂，能否满足体内疗效的物质基础需要通过药代动力学和药效动力学结合 （PK－PD）模型以及生理药物代谢动力学 （PBPK）模型进行进一步的研究。中药单体和有效成分以其结构明确、毒副作用较少成为药物研发的重点之一，运用科学理论与实践及相应完善的指导原则，筛选出高效的候选化合物，以期使活性较好的化合物安全、有效地应用于临床。

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Advances in studies of pharmacodynam ics and pharmacokinetics of acteoside

YAN Li-wen1，SHIXia-huo2，WEIZhang1，HAN Xing1，LIN Qi3，DIZhao1，NING Li1，MING Yan2*，XIJing-chen1*
1.Center of Drug Metabolism and Pharmacokinetics，China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 210009 2.Xinjiang Institute of Traditional Uygur Medicine，Xinjiang Urumchi830049 3.Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital，Tianjin 300020

Objective Summary pharmacodynamics and pharmacokinetics of acteoside to provide reference for further development.M ethod Search and overview the reported relevant literature.Results Acteoside has extensive and potent biological activities，especially the antioxidant，anti－aging，as well as cytoprotective effects and memory－enhancing.And acteoside is absorbed quickly with low bioavailability，extensive distribution and presystemic metabolism.Conclution Acteoside is a promising drug for further research with potent biological activities and low toxicity.

acteoside；pharmacodynamics；pharmacokinetics

R285

A

1007－8517（2015）14－0026－02

2015.05.05）

新疆维吾尔自治区科研机构创新发展专项基金（NO.2014003）。

文彦丽，女，硕士，研究方向：药物代谢动力学。E－mail：wenjuanwenyanli＠163.com

陈西敬，男，教授，博士生导师，研究方向：药物代谢动力学。E－mail：chenxj－lab＠hotmail.com闫明，男，研究员，硕士生导师，研究方向：药物分析与新药研发。E－mail：yanming21cn＠sohu.com