TIM 基因家族在疾病中作用的研究进展①

卿吉琳 赵 林 赵仁峰 陈昌益 陈治中 (广西壮族自治区人民医院妇科，南宁 530021)

1 TIM 基因家族概述

TIM 基因家族在免疫调节和免疫相关性疾病中的作用机制越来越受到研究者的关注。鼠类Tim 家族由8 个成员组成(Tim1～8)，位于鼠类染色体11B1.1 上;而人类TIM 基因家族由3 个成员组成(TIM-1、TIM-3 和TIM-4)，位于人类染色体5q33.2上，这一染色体区域已经多次表明与哮喘、过敏和自身免疫性疾病等连锁［1-3］。TIM 蛋白是一类具有共同基序的跨膜糖蛋白，其结构包括信号肽区、免疫球蛋白区、黏蛋白区、跨膜区和胞内尾区五部分［3］。除了TIM-4 蛋白外，TIM-1、TIM-2 和TIM-3 的胞内部分含有酪氨酸磷酸化的基序(motif)，参与跨膜信号转导［4］。

2 TIM 基因家族免疫调节机制

TIM-1［又被命名为肾损伤分子-1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)和甲型肝炎病毒细胞受体-1(Hepatitis A virus cellular receptor-1，HAVcr-1)］，是哮喘和过敏症等疾病的一个易感基因，优先表达于人和鼠的Th2 细胞表面，过表达TIM-1 致使IL-4 启动子的转录活性增强，促进NFAT 和AP-1 转录活化，同时作为体内一个潜在的共刺激分子调节T 细胞的活化［1，2，4］。TIM-2 优先表达于分化的Th2 细胞，通过与其配体信号蛋白4A(Sema4A)的相互作用，促进T 细胞的活化和分化，并且激活TIM-2 信号将下调NFAT 和AP-1 的表达，从而抑制T 细胞活化，在Th2 免疫应答中也起着重要的负调节作用［5，6］。TIM-3 偏爱表达于Th1 细胞表面，与其配体半乳凝素-9(galectin-9)结合，通过TIM-3-galectin-9途径产生抑制信号，诱导Th1 细胞死亡，负调节Th1免疫应答［1，2］。TIM-4 在抗原提呈细胞上高表达，与其配体TIM-1 结合，通过TIM-1-TIM-4 途径共刺激T细胞增殖，参与体内免疫调节［7］。因此，TIM 基因家族通过正刺激或者负刺激信号调节体内T 细胞的活化、增殖及分化，从而调节体内免疫应答和免疫耐受。

目前研究对TIM 蛋白的4 个成员的IgV 区进行了系统的晶体结构分析［8］。鼠类Tim-1、Tim-2、Tim-3 与Tim-4 的晶体结构显示它们具有一个特征性的FG-CC'，可以与磷酯酰丝氨酸(Phosphatidylserine，PS)结合［9-11］。研究表明PS 受体TIM-4 通过介导抗原特异性的凋亡T 细胞的清除而调控体内适应性免疫应答［12］。并且，Wong 等通过TIM-4 基因敲除鼠实验证实PS 受体TIM-4 对维持小鼠的居留腹膜巨噬细胞的内环境稳定状态是必需的［13］。同样，我们研究表明TIM 蛋白通过其IgV 区直接介导识别与结合凋亡细胞［14，15］。TIM 蛋白可能作为PS 的新型受体家族与作为主要的“Eat me”信号分子PS 结合，介导凋亡细胞的吞噬清除，参与调节体内免疫耐受和维持体内内环境稳定［7，8，16］。因此，TIM 基因家族在免疫应答和免疫耐受中扮演重要作用［17］。

3 TIM 基因家族与疾病

3.1 TIM 基因家族的多态性与疾病 人类的TIM基因家族的多态性主要与哮喘、遗传性过敏症、过敏性鼻炎、类风湿关节炎、甲肝等疾病的易感性有关［18-22］。McIntire 等研究表明在TIM-1 残基157 处有一个多态性位点157insMTTTVP，并且发现这个多态性位点的长度占这个关键区域的12%～14%，位于HAV 病毒进入机体所必需的黏蛋白样序列的中心位置，所以病毒侵入机体的效率会因这个变异而改变［3，22］。因此，157insMTTTVP 可能由于其变异在HAVCR-1 的黏蛋白结构域位置，而改变病毒与其受体之间的相互作用，导致HAV 病毒发生脱壳，增强病毒侵入和淋巴样效应细胞的感染，从而调节它们的功能［3］。

3.2 TIM 基因家族与肿瘤 人肾损伤分子-1(hKIM-1)是一种肾近曲小管损伤时表达的I 型跨膜糖蛋白，在肾细胞癌(RCC)中也有表达［23，24］。研究表明hKIM-1 是乳头状、透明细胞和转移性RCC相对敏感和特异的标记物，可用于区别肾透明细胞癌与嫌色细胞癌;hKIM-1 还可作为卵巢透明细胞癌的诊断性标记物［23］。研究表明尿液中可溶性脱落的KIM-1 胞外域是急性肾损伤(AKI)的一个敏感而特异的生物标志。并且最新研究表明hKIM-1 胞外域的脱落(Ectodomain shedding)与肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)侵袭、恶性程度及疾病的进展相关［25］。而KIM-1 胞外域的脱落在AKI 中通常由体内ERK 活化介导，并且这种脱落通过P38 MAP 激酶的活化而加剧［26］。因此，KIM-1可能是肾细胞癌等肿瘤患者中高表达，通过ERK、P38 MAP 活化等信号通路的调控促使KIM-1 胞外域的脱落从而预测疾病的进程。肿瘤免疫治疗的一个策略是在体外刺激T 细胞使之便于发展成为细胞毒性T 淋巴细胞(Cytotoxic lymphocyte，CTL)，采取过继性治疗方式进行抗肿瘤治疗，研究发现肿瘤特异性T 细胞体外经IL-12 极化成TIM-3(+)T-bet(+)肿瘤特异性Th1 细胞，患有淋巴瘤的小鼠接受TIM-3(+)T-bet(+)肿瘤特异性Th1 细胞治疗，可以抑制肿瘤的生长和发育;这种特异性Th1 细胞的出现可能与恶性细胞消除有关，可以监测抗癌治疗的进程［27］。最新研究表明TIM-3 与TIM-4 蛋白是组织细胞肉瘤、其他组织和树突状细胞肿瘤标志物［28］。周晓曦等［29］研究表明宫颈癌细胞及血管内皮细胞均高表达TIM-3，且TIM-3 表达强度与宫颈癌恶性进展及转移高度相关。TIM-1 及TIM-3 mRNA 在胃癌患者中的表达均高于正常对照组，TIM-1 mRNA 在胃癌患者中的表达还与肿瘤的侵袭转移密切相关，TIM-1 及TIM-3 有可能成为胃癌基因治疗的新靶点［30］。最新研究结果表明在肿瘤细胞中的异位表达TIM-3 基因可能是一个潜在的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers，NSCLCs)患者的独立预后因素［31］。因此，TIM 分子的检测将为肿瘤早期预警提供新的生物标志，可能在监测肿瘤预后起重要作用;通过研究肿瘤患者体内的TIM 基因家族异常表达机制，为肿瘤治疗提供新的策略与靶点。

3.3 TIM 基因家族与移植 研究表明TIM-1/KIM-1 是肾小管上皮细胞的损伤极为敏感的标记，在肾移植发生急性排斥反应时，KIM-1 作为一个极度敏感损伤标志物，并且尿液中KIM-1 升高会提示发生移植功能障碍［32-35］。研究表明在AKI 中这种KIM-1胞外域的脱落通常由体内ERK 活化介导，并且通过P38 MAP 激酶的活化而加剧［26］。同样，TIM-3 可能是一个Th1 活化和移植受体者发生排斥反应的标志物，作为一个非侵入性标志监测移植物功能是否异常［36，37］。最新研究表明TIM 基因家族成员膜型蛋白可以被去整合素-金属蛋白酶-10(A disintegrin and metalloprotease-10，ADAM-10)和去整合素-金属蛋白酶-17(ADAM-17)的作用下剪切成为溶解型蛋白，在体内可以作为负调节因子参与体内免疫应答［38，39］。在移植发生急性排斥反应时这些酶活性是否增强有待进一步研究。

3.4 TIM 基因家族与病毒性疾病 TIM-1 起初发现为甲型肝炎(HAV)的受体，研究发现TIM-1 分子N 末端富含半胱氨酸的结构域和黏蛋白域是TIM-1与HAV 结合的特异识别位点;并且，通过阻断TIM-1 与内源配体相互作用而直接抑制Th2 细胞分化，减少Th2 细胞因子生成，预防哮喘的发生发展，从而部分解释HAV 感染与哮喘等过敏性疾病的发生呈负相关性的机制［22，40］。研究表明过表达TIM-3 与CHB 疾病的进展相关，Tim-3 可能参与Th1/Tc1 偏移应答，这有助于HBV 持续性感染［41］。在HCV 感染时TIM-3 途径参与调节性T 细胞(regulatory T cells，Tregs)与起抗病毒作用的效应T 淋巴细胞(effector T cells，Teffs)间平衡的调节［42］。TIM-3 通过与负性调节因子程序性死亡蛋白-1(Programmed death-1，Pd-1)、细胞因子信号传导抑制蛋白-1(Suppressor of cytokine signaling-1，SOCS-1)相互作用及对STAT-1 磷酸化的抑制和负调节IL-12 的产生，可能在天然免疫反应性的负性调节中扮演重要作用，为HCV 治疗提供新靶点［43］。在HIV 患者体内分离的T 细胞高表达TIM-3，其表达水平同患者体内的病毒水平成正相关;并且TIM-3 负调控衰歇的CD8+T 细胞的细胞毒性，可能为HIV 治疗提供新途径［44，45］。

3.5 TIM 基因家族与自身免疫性疾病 目前，自身免疫性疾病的发病机理仍不清楚，研究表明在很多自身免疫性疾病中存在细胞因子不平衡的情况，多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、1 型胰岛素依赖型糖尿病等自身免疫性疾病患者体内发生Th1/Th2 漂移，Th1 及其细胞因子占优势，致使自身免疫性疾病发生发展［46］。研究发现TIM-1 与TIM-3 在多发性硬化症、系统性红斑狼疮患者中Th1 和Th2 细胞表面上表达异常，这表明TIM-1 与TIM-3 分子与自身免疫性疾病的发生发展相关［47，48］。SLE 患者中的外周血单个核细胞上的TIM-4 表达增加，表明TIM-4 分子可能与SLE发病机制相关［49］。研究表明类风湿关节炎患者外周血淋巴细胞(CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤T 细胞与单核细胞)表面TIM-3 表达增加，并与类风湿关节炎患者的疾病活动性呈负相关［50］。因此，TIM 基因家族成员在自身免疫性疾病表达存在异常，通过调节它们的表达，促进体内Th1/Th2 平衡，将为自身免疫性疾病治疗提供新途径。

3.6 TIM 基因家族与过敏性疾病 机体内Th1/Th2 细胞平衡与多种疾病密切相关，参与过敏性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤等的发生发展及预后。“卫生假说”认为过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等的发生与抗原特异性Th2 优势免疫应答相关，主要由Th2 分泌的细胞因子促进IgE 的产生和嗜酸性粒细胞的炎症反应［51］。研究表明在哮喘小鼠中的TIM-1 表达增加与Th2 相关转录因子GATA-3 上调相关［52］。研究资料表明TIM-3 分子在小鼠哮喘中表达异常，可能与哮喘的炎症及发展相关［53］。研究表明TIM-1与过敏性紫癜(Henoch scholein purpura，HSP)发生及临床类型有关，检测HSP 患儿血清中TIM-1 水平有助于判断HSP 患儿的严重程度及复发可能［54］。过敏性鼻炎患者树突状细胞(Dendritic cells，DCs)表面表达高水平的TIM-4，并且，TIM-1-TIM-4 相互作用可以增强过敏性鼻炎患者Th2 细胞细胞因子的反应，这表明TIM-4 在过敏性鼻炎患者致病中发挥作用［55］。因此，TIM 基因家族成员在过敏性疾病致病机制中起重要作用，可能可以通过调节T 细胞亚群间的平衡而干预过敏性疾病的发生发展，以促进疾病的转归。

3.7 TIM 基因家族与原因不明习惯性流产 吕红娟等［56］采用实时荧光定量PCR(RT-PCR)法检测35 例原因不明习惯性流产(URSA)患者外周血单个核细胞(PBMC)中T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-1(TIM-1)和T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)mRNA 的表达水平，并与25 例查体健康的妊娠中期孕妇作比较。结果表明与健康孕妇相比，URSA 患者TIM-1 和TIM-3 mRNA 的相对表达量均明显增多(P均＜0.01)。提示URSA 患者体内Th 细胞免疫应答水平较高，TIM 分子可能通过调节Th 细胞免疫应答参与URSA 发生、发展。

3.8 TIM 基因家族与临床治疗 近来研究表明通过调控TIM 分子的表达及通过调控T 细胞上TIM分子与其配体的相互作用，能为治疗干涉T 细胞介导的疾病提供新的靶点［57，58］。有资料表明应用anti-TIM1 或者anti-TIM3 抗体治疗哮喘、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病，有效控制疾病的发生发展，这将会为这些疾病的治疗提供新的途径［57-59］。文献报道在小鼠心脏移植模型实验中，虽然应用低亲和力的抑制型TIM-1 单抗(RMT1-10)不能诱导Tregs 产生，但它能稳定小鼠体内Tregs 数目，从而抑制效应性T 细胞(Teffs)增殖，提高Tregs/Teffs 比例，延长心脏移植物存活期［60］。研究表明通过anti-TIM-3 抗体阻断TIM-3-galectin-9 途径，通过增加供体特异性同种抗体的生产，增加Th1 和Th17 极化，抑制适应调节性T 细胞诱导，导致移植心脏的加速性排斥反应［61］。研究表明调节DC 细胞上的TIM-4表达将为过敏性疾病的治疗提供新途径［55，62］。

4 展望

TIM 分子在体内可能作为PS 受体，在不同效应T 细胞上有不同的表达，与其配体结合，通过正或负共刺激信号途径，介导T 细胞的免疫调节和免疫耐受，通过进一步了解这种机制，可能为免疫介导性疾病调控治疗提供更多靶点与途径。

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