IL-17 与子宫内膜异位症的相关性研究进展

辛小燕 汪宏波 (华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科，武汉 430030)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMS)是临床上一种常见的妇科疾病，发病率逐年上升，因其可导致慢性盆腔疼痛、痛经以及不孕等日益受到人们的重视，但EMS 的发病机制目前尚未明确，子宫内膜种植学说、淋巴及静脉播散学说、遗传因素等学说都无法完全解释。免疫学说认为免疫反应异常是导致内膜损伤的起始点，提示免疫反应很可能促进EMS的发生、发展。本文从最近研究比较热门的炎性因子IL-17 入手，对目前国内、外IL-17 与EMS 的研究结果作一综述，阐述EMS 与IL-17 的关系，引出一些设想，为研究EMS 拓开一条新的思路。

1 IL-17 家族、受体及生物学效应

1993 年，Rouvier 等［1］首次从活化T 细胞杂交瘤中发现与松鼠猴疱疹病毒的第13 个开放阅读框(vIL-17)有57% 同源的CTLA-8cDNA 序列。1995年，Yao 等［2］发现分泌到胞外的CTLA-8 蛋白可激活成纤维细胞的NF-κB，诱导IL-6 的分泌，共激活T细胞增殖，基于其类似细胞因子的性质，将其命名为IL-17。近年来发现IL-17 主要由Th17 细胞分泌，是Th17 细胞最重要的效应因子。未分化的Th 细胞在IL-6、转化生长因子β1、IL-23 的共同作用下激活Th17 的转录因子STAT-3、孤儿细胞核受体γt 产生IL-17［3］。

IL-17 家族包括6 个成员，分别是IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。通常情况下，IL-17 蛋白即指IL-17A，IL-17A、IL-17E 及IL-17F 是重要的促炎因子，而IL-17B、IL-17C 和IL-17D 的功能还需待进一步研究。IL-17 家族成员必须形成同源二聚体或异源二聚体形式才能发挥作用［4］。IL-17 受 体(IL-17R)家 族 由IL-17RA～IL-17RE 五个成员组成，都是一型单次跨膜蛋白，具有保守结构基序，包括一个胞外的类纤维结合素Ⅲ(fibronection Ⅲ-like)结构域和一个胞内的SEF/IL-17R(SEFIR)结构域。IL-17 受体家族成员之间通常组合成不同受体复合物介导细胞对IL-17的反应［5］。IL-17 受体在体内广泛表达，表达于表皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、分泌组织及Th2 细胞等，与配体IL-17 反应参与机体的生理、病理反应。

IL-17 的主要生物学效应是促炎反应。它可诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF)、趋化因子(如MCP1、MCP2、IL-8)、造血因子(如G-CSF、GM-CSF)和细胞黏附因子(如ICAM-1)等的表达，促进中性粒细胞的成熟、趋化，扩增中性粒细胞及其他髓系细胞，协同激活T 细胞，促进DC 成熟，引起组织炎症细胞浸润与组织破坏，引发炎症反应。目前已发现IL-17 在感染、移植免疫及自身免疫性疾病中发挥重要作用［6］。大量试验研究提示IL-17 参与多种自身免疫性疾病及炎症性疾病的发生发展，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎、系统性硬化、炎症性肠病等。同时，IL-17 与肿瘤的发生发展有着密切关系。Th17 细胞生成的致炎细胞因子IL-17 对肿瘤的清除和转移均产生作用，一方面，IL-17 增强抗肿瘤细胞毒性T 细胞反应，导致肿瘤的生长抑制;另一方面，IL-17 通过加速血管生成，使肿瘤细胞从原发灶转移，从而促进肿瘤的生长［7］。此外，IL-17 在EMS 的发病中可能是一个关键的因素。EMS 即似自身免疫疾病，又具肿瘤的很多特性，IL-17 在其起的作用可能与IL-17 在自身免疫疾病、肿瘤享有相似的作用机制。

2 IL-17 参与诱导EMS 形成、发展

EMS 的形成、发展过程有众多的免疫因素参与，如各种免疫细胞、细胞因子、趋化因子等，其相互作用共同促进了异位内膜的植入以及异位内膜组织的浸润的发生和发展。EMS 患者存在着多种细胞因子及酶的改变。腹腔液及异位内膜组织中IL-1浓度的增高，与黏连程度及痛经症状相关;IL-6 升高与EMS 严重程度关系密切;同时，增高的IL-6 可诱导单核细胞向巨噬细胞转化，促进炎症反应，加速EMS 的发生发展。除此之外，急性炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α 的增加可增强脱落的异位内膜碎片在盆腔表面的黏附。研究显示内异症的严重程度及不孕与腹腔液中的IL-17 水平升高有关，轻度内异症患者与重度及无内异症患者具有更高的IL-17 浓度［8］，且异位组织中可以分离出表达IL-17A 的细胞［9］。IFossiez 等［10］研究发现在EMS 患者，IL-17可诱导腹腔中T 细胞、巨噬细胞分泌IL-1b、TNF-α、IL-6 分泌，增强促炎反应，间接参与EMS 的发病过程，与Iwabe 等［11］的报道一致。研究报道，IL-17 显著增加EMS 间质细胞IL-8 的分泌，TNF-α 可增强IL-17 诱导的间质细胞IL-8 的分泌，IL-8 具有刺激间质细胞增生的作用，IL-17 还可促进COX-2 的表达和间质细胞的增生。同时，间质细胞表达有IL-17受体，IL-17 通过发挥促有丝分裂的直接作用，刺激间质细胞的增生［9，12］。因此，IL-17 可直接刺激间质细胞的增生和通过诱导IL-8 的分泌而间接发挥促增生作用。促炎因子IL-1β、TNF-α 和IL-17A 还可诱导CCL20 配体，趋化有CCR6 受体Th17 转移至异位组织部位发挥免疫反应，同时使间质细胞中p42/44-MAPK、p38-MAPK 和SAPK/JNK 磷酸化，促进EMS 的发展［13］。因此，IL-17 可以通过刺激免疫反应和促间质细胞的增生而在EMS 的发生、发展中发挥重要作用。

许多研究发现腹腔液中增高的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、基质金属蛋白酶(MMPs)、细胞黏附分子(ICAM-1)、环氧合酶-2(COX-2)和前列腺素E2(PGE2)参与EMS 发病机制［14］。异位症的形成需要MMPs 降解细胞外基质，破坏异位细胞侵袭的组织学屏障，在异位细胞侵袭种植中起关键性作用。子宫内膜间质细胞作为一种具侵袭力的细胞，能分泌高活性的MMPs;EMS 患者腹腔内高浓度的白细胞介素IL-8 能增强间质细胞分泌MMPs 的活性而增强间质细胞的侵袭性［15］。IL-17 本身也可诱导，MMP1、2、3、9、13 分泌，同时能间接增加EMS 间质细胞IL-8 的分泌而增加MMPs 的分泌。也就是说，IL-17 可能参与促进异位内膜细胞的侵袭、种植。Albanesi 等［16］认为IL-17 可以诱导ICAM-1 的表达，并间接通过诱导IL-6 和PGE2 的表达，增强成纤维细胞表达ICAM-1，调节EMS 细胞和基质间的黏附作用，增加ICAM-1 含量，提示IL-17 可能具有增加异位内膜细胞在盆腔中的黏附、生长。同时IL-17还可以增加EMS 患者体内PGE2 水平，其不但可直接促进异位内膜细胞的存活和增殖，而且具有促进雌激素合成、抑制机体免疫细胞清除机制及促进生长因子产生的作用［17-19］。由此可见，IL-17 作为细胞因子网络中的一员，作用复杂，可以诱导多种细胞因子的产生并发挥协同作用，在EMS 的发生、发展中起着重要作用。但其在细胞因子网络中所担当着什么角色，还需要进一步的研究。

3 IL-17 诱导EMS 血管的形成

研究表明EMS 属于血管生成依赖性疾病，内源性血管生成因子中的刺激因子能刺激逆流并附着在腹膜或其他脏器表面的子宫内膜及其周围组织而形成新生血管，建立并维持新的血管，血液供应的建立和支持是子宫内膜异位种植存活和EMS 发生的基本条件［20］。新生血管生成已成为EMS 新的病因学说。IL-17 可刺激血管内皮细胞迁移和血管索形成，并上调多种血管形成因子，有促血管形成作用［21］。另外，IL-17 选择性的上调一些血管生成相关的趋化因子的表达，如内皮细胞的CXCL1、CXCL5、CXCL6、CXCL8［22］，同时抑制成纤维细胞分泌稳定血管相关的趋化因子［23］。

Smith 等［24］研究表明，子宫内膜间质细胞分泌的VEGF 很可能是异位病灶中最早的血管生成因子。异位内膜中VEGF 的过度表达使其具有很强的血管生成能力，而得以在异位组织存活并进一步的侵袭、发展，使病灶不断扩大。Akoum 等［25］还发现与对照组相比，EMS 患者腹腔液中IL-1b、IL-8 和VEGF 都升高，同时IL-1b 可以诱导IL-8 和VEGF 含量。IL-17 可增加MCP-1，促进子宫内膜间质细胞分泌VEGF 作用［26］。由此推测，EMS 患者腹腔液中早期增加的IL-17 可能通过诱导血管发生因子，如IL-1b、IL-8、MCP-1 和VEGF，增加腹腔表面上皮血管过度增生，导致EMS 细胞在盆腔中种植、增生、形成早期病灶。但也有研究发现，不仅腹腔及内膜组织VEGF 异常表达，异常表达的抗生成血管的因子也可能参与异位症的发病机制［27］。EMS 是良性病变，却具有与肿瘤相似的远处转移和侵袭生物学特性。近年来报道Th17 细胞可能与肿瘤的发生发展有着密切关系，转染IL-17cDNA 的肿瘤细胞更易于在体内生长［28］，这主要归功于IL-17 的促血管生成活性，刺激内皮细胞迁移，同时上调成纤维细胞和肿瘤中不同的促血管生成因子，从而促进了炎症和肿瘤发生过程中成纤维细胞诱导的新生血管的形成［29］。EMS 所表现的肿瘤学生物学特性与血管形成有关，IL-17 在对EMS 血管生成中发挥的效应有可能与IL-17 在肿瘤中的效应具有同样的作用机制，需要进一步实验证实。

4 IL-17 参与EMS 早期形成的免疫应答

实验结果显示Ⅰ期、Ⅱ期EMS 患者比Ⅲ期、Ⅳ期及无EMS 患者具有更高的IL-17 浓度，EMS 的严重程度及不孕与腹腔液中的IL-17A 水平升高有关［30］;IL-17B 受体在早期EMS 的患者腹腔液中也急剧增加，提示IL-17 很可能与EMS 的发病机制有关［31］。IL-17 是Th17 细胞最重要的效应因子，可以促进中性粒细胞的动员、募集和活化，引起中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶等蛋白水解酶活性增高，并可诱导其他炎症细胞因子(IL-6、TNF-α)、趋化因子(如MCP-1/MCP-2)和基质金属蛋白酶的表达，引起炎症细胞浸润和组织损伤，介导促炎症反应。IL-17 还可通过粒细胞集落刺激因子和IL-8 参与中性粒细胞的增殖、成熟和趋化，并能促进树突状细胞成熟［32］。有研究表明不同分期异位症患者腹腔液中的中性粒细胞数量都增加，早期增加明显［33］。早期增高的IL-17 可能招募大量中性粒细胞到炎症部位，导致隔绝屏障被损伤，这为免疫反应提供了机会。Masashi 等［34］也暗示IL-17A 刺激间质细胞分泌生长相关性致癌性A，进而招募中性粒细胞，诱导免疫反应。IL-17 还可通过间接诱导巨噬细胞分泌IL-1β 和TNF-α，其能进一步协同IL-17 刺激中性粒细胞相关的趋化因子，招募中性粒细胞到达炎症部位［35］。尽管如此，也有研究显示EMS 患者和对照组腹腔液中具有相同的中性粒细胞浓度［36］。中性粒细胞在EMS 的作用尚存在争议。目前主要认为EMS 患者腹腔早期增加的IL-17 可能通过招募中性粒细胞及诱导细胞因子促进EMS 早期形成的免疫应答。

5 IL-17 参与EMS 中免疫失衡

Th17 细胞分泌一些前炎症因子介导炎症反应，而Treg 细胞通过分泌一些抗炎因子参与免疫抑制，Th17 生成、扩增及释放的IL-17 受到Treg 细胞的负性抑制调控。Treg 作为抑炎因子抑制Th17 细胞(促炎因子)的生成和功能以及IL-17 的释放，Th17/Treg 免疫应答失衡在免疫介导自身免疫疾病、感染性疾病及肿瘤中起很重要的作用［37，38］。在EMS中，Treg 细胞可能扮演着重要角色，通过减少对脱落异位内膜碎片起免疫作用的免疫细胞招募，同时可以降调成熟树突状细胞对异位抗原的提呈能力，使异位内膜得以幸存［35］。EMS 患者外周血中Th1细胞相关的细胞因子IFN-γ 和Th17 细胞相关的IL-17 水平均下降，而Th2 和Treg 细胞因子水平上升，且IL-4/IFN-γ 和TGF-β/IL-17 随病程的进展而显著升高，提示在EMS 患者中可能存在着Th1/Th2和Th17/Treg 细胞的平衡失衡，且与病程发展紧密相关［39］。提示EMS 中Treg/Th17 增高，两种细胞的免疫失调可能参与EMS 的产生。由此推测，早期增加TH17 细胞数及活性，可能有助于抑制免疫逃避，抑制EMS 的发生、发展。

6 结论和展望

IL-17 在EMS 发生发展中发挥着双向调节作用，可通过增强其抑制通路，抑制其致病通路，为EMS 治疗的新靶标的潜在可能，并为新型药物的研发提供新的研究思路与方向。IL-17 作为一个新发现的细胞因子，其生物学特性及功能逐渐被挖掘，但在EMS 中的作用机制还需大量的研究来证实。

［1］Rouvier E，Luciani MF，Mattei MG，et al.CTLA-8，cloned from an activated T cell，bearing AU-rich messenger RNA instability sequences，and homologous to a herpesvirus saimiri gene［J］.J Immunol，1993，150(12):5445-56.

［2］Yao Z，Fanslow WC，Seldin MF，et al.Herpesvirus Saimiri encodes a new cytokine，IL-17，which binds to a novel cytokine receptor［J］.Immunity，1995，3(6):811-821.

［3］潘 涛，张 伟，陈长水.TH17 细胞分化和功能调控研究的新进展［J］.免疫学杂志，2010;26(9):819-826.

［4］Chang SH，Dong C.IL-17F:Regulation，signaling and function in inflammation［J］.Cytokine，2009，46(1):7-11.

［5］施沛青，朱 书，钱友存.IL-17 的信号传导及功能研究［J］.中国细胞生物学学报，2011，3(4):345-357.

［6］McGeachy M J，Cua D J.Th17 cell differentiation:the long and winding road［J］.Immunity，2008，28(4):445-453.

［7］Murugaiyan G，Saha B.Protumor vs antitumor functions of IL-17［J］.J Immunol，2009，183:4169-4175.

［8］Zhang X，Xu H，Lin J，et al.Peritoneal fluid concentrations of interleukin-17 correlate with the severity of endometriosis and infertility of thid disorder［J］.BJOG，2005，112:1153-1155.

［9］Hirata T，Osuga Y，Hamasaki K，et al.Interleukin(IL)-17A stimulates IL-8 secretion，cyclooxygensase-2 expression，and cell proliferation of endometriotic stromal cell［J］.Endocrinology，2008，149 :1260-1267.

［10］Fossiez F，Banchereau J，Murray R，et al.Interleukin-17［J］.Int Rev Immunol，1998，16 :541-551.

［11］Iwabe T，Harada T，Terakawa N.Role of cytokines in endometriosis associated infertility［J］.Gynecol Obstet Invest，2002，53:19-25.

［12］Tetsuya Hirata，Yutaka Osuga，Masashi Takamura，et al.Interleukin-17F increases the secretion of interleukin-8 and the expression of cyclooxygenase 2 in endometriosis［J］.Fertility and Sterility，2011，96(1):113-11.

［13］Tetsuya Hirata，Yutaka Osuga，Masashi Takamura，et al.Recruitment of CCR6-expressing Th17 cells by CCL 20 secreted from IL-1 -，TNF-α，and IL-17A-stimulated endometriotic stromal cells［J］.Endocrinology，2010，151(11):5468-5476.

［14］Izumiya C，Maeda N，Kusume T，et al.Coordinated but depressed expression of human leukocyte antigen-DR，intercellular adhesion molecule-1，and CD14 on peritoneal macrophages in women with pelvic endometriosis［J］.Fertil Steril，2003，80:768-775.

［15］Mulayim N，Savlu A，Guzeloglu-Kayisli O，et al.Regulation of endometrial stromal cell matrix metalloproteinase activity and invasiveness by intefleukin-8［J］.Ftril Stril，2004，81:904-911.

［16］Albanesi C，Cavani A，Girolomoni G.IL-17 is produced by nickelspecific T lymphocytes and regulates ICAM-1 expression and chemokine production in human keratinocytes:synergistic or antagonist effects with IFN-gamma and TNF-alpha［J］.J Immunol，1990，162:494-502.

［17］Attar E，Tokunaga H，Imir G，et al.Prostaglandin E2 via steroidogenic factor-1 coordinately regulates transcription of steroidogenic genes necessary for estrogen synthesis in endometriosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94(2):623-631.

［18］李志刚，郎景和，冷金花，等.EMS 患者腹腔液及血清中前列腺素E 与bcl-2 蛋白的含量变化及意义［J］.中华妇产科杂志，2005，40(9):598-600.

［19］Chuang PC，Lin YJ，Wu MH，et al.Inhibition of CD36-dependent hagocytosis by prostaglandin E2 contributes to the development of endometriosis［J］.Am J Pathol，2010，176(2):850-860.

［20］董 倩，邱晓红.血管生成及抗血管生成与子宫内膜异位症关系研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2012，28(3):235-237.

［21］Gerhardt S，Abbott WM，Hargreaves D，et al.Structure of IL-17A in complex with a potent，fully human neutralizing antibody［J］.J Mol Biol，2009，394:905-921.

［22］Numasaki，M，M Watanabe，T Suzuki，et al.IL-17enhances the net angiogenic activity and in vivo growth of human non-small cell lung cancer in SCID mice through promoting CXCR-2-dependent angiogenesis［J］.J Immunol，2005，175:6177-6189.

［23］Lee JW，Wang P，Kattah MG，et al.Differential regulation of chemokines by IL-17 in colonic epithelial cells［J］.J Immunol，2008，1181:6536-6545.

［24］Smith SK，Regulation of angiogenesis in the endometrium［J］.Trends Endocrinol Metab，2001，12:147-151.

［25］Akoum A，Lawson C，McColl S，et al.Ectopic endometrial cell express high concentrations of interleukin-8 in vivo regardless of the menstrual cycle phase and respond to oestradiol by up-regulating IL-1-induced IL-8 expression in vitro［J］.Mol Hum Reprod，2001，7:859-866.

［26］Witz CA.Intedeukin-6:another piece of the endometriosis-cytokine puzzle［J］.Fertil Steril，2000，73:212-214.

［27］SiHyun Cho，Young Sik Choi，Young Eun Jeon，et al.Expression of vascular endothelial growth factor(VEGF)and its soluble receptor-1 in endometriosis ［J］.Microvascular Res，2012，83:237-242.

［28］Tartour E，Fossiez F，Joyeux I，et al.Interleukin-17，a T-cell-derived cytokine，promotes tumorigenicity of human cervical tumors in nude mice［J］.Cancer Res，1999，59:3698-3704.

［29］Numasaki M，Fukushi J，Ono M，et al.Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth ［J］.Blood，2003，101:2620-2627.

［30］Zhang X，Xu H，Lin J，et al.Peritoneal fluid concentrations of interleukin-17 correlate with the severity of endometriosis and infertility of thid disorder［J］.BJOG，2005，112:1153-1155.

［31］Hou Z，Sun L，Gao LY，et al.Cytokine array analysis of peritoneal fluid between women with endometriosis of different stages and those without endometriosis［J］.Biomarkers，2009，14 (8):604-618.

［32］Zhang Y，Danilenko DM，Valdez P，et al.Interleukin-22，a TH17 cytokine，mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis［J］.Nature，2007，445(7128):648-651.

［33］Tariverdian N，Siedentopf F，Rücke M，et al.Intraperitoneal immune cell status in infertile women with and without endometriosis［J］.J Reproduct Immunol，2009，80:80-90.

［34］Masashi Takamura，Yutaka Osuga，Gentaro Izumi，et al.Interleukin-17A is present in neutrophils in endometrioma and stimulates the secretion of growth-regulated oncogene-α(Gro-α)from endometrioma stromal cells［J］.Fertility and Sterility，2012，98(5):1218-1224.

［35］Berbic M，Fraser IS.Regulatory T cells and other leukocytes in the pathogenesis of endometriosis［J］.J Reproducti Immunol，2011，88:149-155.

［36］Wang Y，Sharma RK，Falcone T，et al.Importance of reactive oxygen species in the peritoneal uid of women with endometriosis or idiopathic infertility［J］.Fertil Steril，1997，68:826-830.

［37］Afzali B，Lombardi G，Lechler RI，et al.The role of T helper 17(Th17)and regulatory T cells(Treg)in human organ transplantation and autoimmune disease［J］.Clin Exp Immunol，2007，148(1):32-46.

［38］王伟伟，沈 茜.Th17 细胞和Treg 细胞在人类常见疾病中的表达及相互关系［J］.中国免疫学杂志，2010，26(2):284-288.

［39］左阳花，苏兆亮，王胜军，等.子宫内膜异位症患者血清IL-4/IFN-γ 和TGF-β/IL-17 的变化及意义［J］.免疫学杂志，2011，27(10):883-889.