miRNA在卵巢癌中的临床应用研究

刘明涛 罗 晓

（绵阳市肿瘤医院肿瘤科，四川 绵阳 621000）

miRNA在卵巢癌中的临床应用研究

刘明涛 罗 晓

（绵阳市肿瘤医院肿瘤科，四川 绵阳 621000）

MicroRNA （miRNA） 是一类进化上高度保守的小分子非编码RNA，主要在转录后水平负调控基因的表达。卵巢癌是妇科常见的三大恶性肿瘤之一，病死率居妇科恶性肿瘤首位。越来越多的研究发现miRNA在卵巢癌的发生发展中扮演着重要角色，且与临床诊断、转归密切相关。本文主要针对miRNA在卵巢癌诊断、预后及治疗等方面的相关临床研究及未来发展趋势作一综述。

卵巢癌；miRNA；临床应用

1　卵巢癌

卵巢癌是妇科常见的三大恶性肿瘤之一，其发病率居女性肿瘤第8位，病死率居第7位。平均每年全球约22万例患者被诊断为卵巢癌，每年卵巢癌死亡人数达14万［1］。尽管以铂类药物为基础的化疗方法取得了很大进展，但晚期卵巢癌的五年生存率仅达30%［2］。其高病死率主要与其早期临床症状不明显和缺乏安全有效的早期诊断方法有关，因此40%～50%患者就诊时已处于临床Ⅲ、Ⅳ期。卵巢癌通常初始化疗作用明显，然而约有一半的晚期病例在两年内出现复发并对化疗反应性变差，从而导致预后不良［3］，这也是其病死率高的另一大原因。

2　miRNA

miRNA是一类长约22 nt的单链非编码RNA，在进化上高度保守。miRNA主要结合于靶mRNA的3'UTR区域，通过直接降解mRNA或阻遏其翻译，从而达到抑制基因表达的作用［4］。目前已经有2500多种人类miRNA被发现，这些miRNA可能调控一半以上的基因表达，并参与多种生命活动［5］，如细胞发育、分化、能量代谢等。此外，miRNA在肿瘤发生过程当中亦发挥重要作用［6］。不同的肿瘤miRNA表达谱也不相同，在特定肿瘤细胞中，特定的miRNA上调或下调，表现为癌基因或抑癌基因的作用［7-8］。肿瘤相关miRNA的变化可能应用于肿瘤分型、诊断、判断预后、指导用药，疗效监测甚至辅助治疗。

与正常或良性卵巢组织相比，卵巢癌组织中miRNA的表达往往存在异常，这提示miRNA可能与卵巢癌的发生发展有关，它们常通过调控下游靶基因而影响卵巢癌的生长、侵袭、转移和药物敏感性等生物学行为，而这些miRNA则可作为卵巢癌诊断、预后和治疗的潜在靶标［9-10］。

3　miRNA与卵巢癌诊断

肿瘤越早发现越有利于提高患者的生存率，所以早期诊断意义重大。由于miRNA在肿瘤中的表达异常，根据其表达水平可区分肿瘤种类、分型、分期、分化程度以及来源组织等［11］。早在几年前就有报道，在不知道原发肿瘤的情况下仅凭借48种不同miRNA表达谱即可将二十多种不同肿瘤进行分类［12］；该方法同样可运用于卵巢癌中，而且能够为传统诊断方法提供良好的补充作用。例如针对卵巢癌患者、良性卵巢疾病患者术前血及正常人群血液标本进行检测，发现22种miRNA在卵巢癌组和正常组血清中表达水平有显著差异，由其中6种miRNA组成的表达谱甚至可以区分良恶性肿瘤患者，不仅如此，还发现确诊为卵巢癌的患者生存期长短不同，其术前血中miRNA表达谱也相应有很大不同［13］。血清中循环miRNA有望开发应用于卵巢癌的早期诊断和评估临床疗效。

研究发现在卵巢癌患者的血清中检测发现miR-22、miR-93、miR-106b与miR-451等miRNA的水平明显异于正常对照组血清，有趣的是其中miR-106b和miR-451的表达还与患者的年龄有关，同时分析还发现参照患者所测的CA125水平不同，miR-451和miR-93的表达具有一定特异性。此类特异性表达的miRNA可以作为诊断卵巢癌的潜在的基于血清的生物标志物［14］。

另有报道miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429等miR-200家族成员在卵巢癌中异常表达并通过调控EMT参与肿瘤发生发展，这些miRNA可用于诊断卵巢癌并预测化疗的临床疗效［15］。

4　miRNA与卵巢癌预后

同样，miRNA还可以作为评估癌症患者预后情况的重要工具。已有研究表明可联合运用5种miRNA对非小细胞肺癌切除术后患者的生存率进行预测［12］。研究提示，许多参与调节卵巢癌细胞生长、运动、耐药的miRNA，同时也与患者的生存率紧密相关，影响着患者的预后情况。结合癌症基因组图谱（TCGA）和TarBase 6.0数据库以及496例卵巢癌患者临床资料，Joung JG等研究者开发出了可预测卵巢癌患者临床疗效的分析方法［16］。

研究者还发现miR-146a、miR-148a和miR-545可靶向BRCA1/2基因，并提示携带野生型BRCA1/2的卵巢癌患者可从铂类为基础的化疗中获益，预后更良好［17］。miR-663和miR-622则在耐紫杉醇的卵巢癌细胞中高表达，它们通过降低细胞对紫杉醇的敏感性使得患者预后更差、生存率降低［18］。

miR-506可同时抑制上皮间质转化网络中的多个靶点SNAI2、vimentin和N-cad，在上皮性卵巢癌患者中miR-506表达水平越高通常预示着处于FIGO早期阶段和更长的生存期［19］。miR-200家族成员miR-200a、miR-200b和miR-200c在上皮性卵巢癌中显著高表达，其高表达往往出现于疾病晚期，且患者总生存期更短［20］。

miR-135a在上皮性卵巢癌中明显低表达，其下游靶基因HOXA10则明显高表达，miR-135a表达下调不仅抑制卵巢癌细胞凋亡，同时也增强了细胞的生长和黏附能力，因此与卵巢癌预后密切相关［21］。

此外，在上皮性卵巢癌中表达上调的miR-25通常预示着更低的生存率，其有望成为判断EOC进展和预后情况的分子靶标［22］。

5　miRNA与卵巢癌治疗

更为重要的是，随着miRNA在肿瘤领域研究的不断深入、拓展，基于miRNA的抗肿瘤治疗方法也在不断发展。miRNA的表达水平还能够帮助选择最适合的个体化治疗方案。由于某些miRNA的表达会影响肿瘤细胞对不同抗癌药物的敏感性从而影响疗效，因此通过检测体内某种或某些miRNA的水平可帮助选择采用不同的药物种类或剂量。如miR-152和miR-381在耐药型卵巢癌组织中表达上调，与之相反，miR-200a-3p和miR-429则表达下调，它们可能参与了卵巢癌的耐药形成过程，从而影响卵巢癌的治疗［23］。因此通过改变特定miRNA水平以增加肿瘤的化疗敏感性，将是肿瘤治疗的一个新的发展方向。

miR-30a*和miR-30e*在高级别卵巢浆液性乳头状癌中的表达水平显著低于在低级别癌中的表达，其表达水平可作为预测组织分化级别的标志，这也为卵巢癌患者的早期发现和个体化治疗提供了新视野［24］。

miRNA本身也可成为癌症治疗药物或联合/辅助治疗方式之一。应用miRNA抑制或补偿治疗是目前抗肿瘤研究的一个热点。实验发现升高或降低某些miRNA （miR-93、miR-144和miR-382）在细胞内的表达水平，可明显调节下游靶基因KIF14的表达，影响细胞的迁移、侵袭及转移的能力，从而达到治疗肿瘤的效果，这为治疗卵巢癌提供了又一靶标［25］。

还有研究发现miR-718在卵巢癌中低表达，它通过直接靶向抑制VEGF的表达进而降低AKT磷酸化水平以抑制卵巢癌细胞增殖。该研究也揭示了miR-718/VEGF/AKT调控通路或许能为卵巢癌治疗提供一条新途径［26］。

6　展 望

目前关于miRNA在卵巢癌转移中的功能及机制研究正逐渐成熟，但miRNA与靶基因之间的调控作用网络实际上相当复杂，仍有许多问题有待深入探索、发现。例如每个miRNA可以调控多个靶基因，而特定靶mRNA也可以同时受多个miRNA调节；相同miRNA发挥一定的功能可通过不同的信号通路，此外相同miRNA在不同肿瘤、不同种属甚至不同个体中也可能发挥相同或相反的作用。基于以上原因，我们如何在实际应用中使miRNA发挥特异且精确的调控作用、降低其他不良反应，显得十分关键。尽管要将miRNA真正运用于临床实践中仍有很长的路，但其在卵巢癌诊断、预后评估和治疗中的应用前景仍为广大癌症患者带来了新的曙光。

［1］ Ferlay J，Shin H-R，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008［J］.Int J Cancer，2010，127（12）: 2893-2917.

［2］ Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010［J］.CA: Cancer J Clin，2010，60（5）:277-300.

［3］ Heintz A，Odicino F，Maisonneuve P，et al.Carcinoma of the Ovary. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer［J］.Int J Gynecol Obstet，2006，95（Suppl 1）:S161-S192.

［4］ Bartel DP.MicroRNAs: Genomics，Biogenesis，Mechanism，and Function［J］.Cell，2004，116（2）:281-297.

［5］ He L，Hannon GJ.MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation［J］.Nat Rev Genet，2004，5（7）:522-531.

［6］ Calin GA.，Croce CM.MicroRNA signatures in human cancers［J］. Nat Rev Cancer，2006，6（11）:857-866.

［7］ Esquela-Kerscher A，Slack FJ.Oncomirs - microRNAs with a role in cancer［J］.Nat Rev Cancer，2006，6（4）:259-269.

［8］ Manikandan J，Aarthi JJ，Kumar SD，et al.Oncomirs: the potential role of non-coding microRNAs in understanding cancer［J］.Bioinfo rmation，2008，2（8）: 330-334.

［9］ Li W，Liu Z，Chen L，et al.MicroRNA-23b is an independent prognostic marker and suppresses ovarian cancer progression by targeting runt-related transcription factor-2［J］.FEBS Lett，2014，588（9）:1608-1615.

［10］ Lenkala D，LaCroix B，Gamazon ER，et al.The impact of microRNA expression on cellular proliferation［J］.Hum Genet，2014，133（7）: 931-938.

［11］ Lu J，Getz G，Miska EA，et al.MicroRNA expression profiles classify human cancers［J］.Nature，2005，435（7043）:834-838.

［12］ Yu SL，Chen HY，Chang GC，et al.MicroRNA signature predicts survival and relapse in lung cancer［J］.Cancer Cell，2008，13（1）: 48-57.

［13］ Shapira I，Oswald M，Lovecchio J，et al.Circulating biomarkers for detection of ovarian cancer and predicting cancer outcomes［J］.Br J Cancer，2014，110（4）:976-983.

［14］ Ji T，Zheng ZG，Wang FM，et al.Differential microRNA expression by Solexa sequencing in the sera of ovarian cancer patients［J］. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（4）:1739-1743.

［15］ Koutsaki M，Spandidos DA，Zaravinos A.Epithelial-mesenchymal transition-associated miRNAs in ovarian carcinoma，with highlight on the miR-200 family: prognostic value and prospective role in ovarian cancer therapeutics［J］.Cancer Lett，2014，351（2）:173-181.

［16］ Joung JG，Kim D，Lee SY，et al.Integrated analysis of microRNA-target interactions with clinical outcomes for cancers［J］.BMC Med Genomics，2014，7 Suppl 1:S10.

［17］ Gu Y，Zhang M，Peng F，et al.The BRCA1/2-directed miRNA signature predicts a good prognosis in ovarian cancer patients with wild-type BRCA1/2［J］.Oncotarget，2015，6（4）:2397-2406.

［18］ Kim YW，Kim EY，Jeon D，et al.Differential microRNA expression signatures and cell type-specific association with Taxol resistance in ovarian cancer cells［J］.Drug Des Devel Ther，2014，8:293-314.

［19］ Sun Y，Hu L，Zheng H，et al.MiR-506 inhibits multiple targets in the epithelial-to-mesenchymal transition network and is associated with good prognosis in epithelial ovarian cancer［J］.J Pathol，2015，235（1）:25-36.

［20］ Cao Q，Lu K，Dai S，et al.Clinicopathological and prognostic implications of the miR-200 family in patients with epithelial ovarian cancer［J］.Int J Clin Exp Pathol，2014，7（5）:2392-2401.

［21］ Tang W，Jiang Y，Mu X，et al.MiR-135a functions as a tumor suppressor in epithelial ovarian cancer and regulates HOXA10 expression［J］.Cell Signal，2014，26（7）:1420-1426.

［22］ Wang X，Meng X，Li H，et al.MicroRNA-25 expression level is an independent prognostic factor in epithelial ovarian cancer［J］.Clin Transl Oncol，2014，16（11）:954-958.

［23］ Liu L，Zou J，Wang Q，et al.Novel microRNAs expression of patients with chemotherapy drug-resistant and chemotherapy-sensitive epithelial ovarian cancer［J］.Tumour Biol，2014，35（8）:7713-7717.

［24］ Wang Y，Li L，Qu Z，et al.The expression of miR-30a* and miR-30e* is associated with a dualistic model for grading ovarian papillary serious carcinoma［J］.Int J Oncol，2014，44（6）:1904-1914.

［25］ Thériault BL，Basavarajappa HD，Lim H，et al.Transcriptional and epigenetic regulation of KIF14 overexpression in ovarian cancer［J］.PLoS One，2014，9（3）:e91540.

［26］ Leng R，Zha L，Tang L.MiR-718 represses VEGF and inhibits ovarian cancer cell progression［J］.FEBS Lett，2014，588（12）:2078-2086.

Clinical Application of miRNA in Ovarian Cancer

LIU Ming-tao， LUO Xiao
（Department of Oncology， Mianyang Cancer Hospital， Mianyang 621000， China）

MicroRNAs （miRNAs） are a class of small， non-coding RNAs that are highly conserved and negatively regulate gene expression posttranscriptionally. Ovarian cancer was one of the three most common malignant tumors whose mortality rate ranks first in gynecology department. Emerging evidence shows that miRNAs play significant roles in the progression of ovarian cancer and correlate with its clinical diagnosis as well as outcome closely. In this review， we mainly summarize the clinical researches and the development trend of miRNAs about diagnosis， prognosis and treatment in ovarian cancer.

Ovarian cancer； miRNA； Clinical application

R737.31

A

1671-8194（2015）24-0038-03