胸主动脉夹层中炎症及重塑的研究现状

郗二平、朱健综述, 朱水波审校

胸主动脉夹层中炎症及重塑的研究现状

郗二平、朱健综述, 朱水波审校

胸主动脉夹层是一种病情变化快的灾难性疾病，其特点是发病急、病情复杂、急诊诊断困难、进展迅速、误诊率高、病死率高、易引起医疗纠纷。即便如此，形成胸主动脉夹层详细的原因还不明确，相关研究显示胸主动脉壁炎症及重塑在胸主动脉夹层的发生、发展过程中起了关键作用，本文就研究现状作一综述。

主动脉，胸； 主动脉夹层； 炎症； 重塑

主动脉瘤分为夹层动脉瘤、假性动脉瘤、真性动脉瘤[1]，其中以夹层动脉瘤最为多见。随着研究不断深入，发现动脉夹层并非真正意义上的夹层动脉瘤，而是动脉壁中层坏死后撕裂、分离的真假腔形成，其内形成血肿。故现在对于夹层动脉瘤改称为主动脉夹层血肿或主动脉夹层分离，简称主动脉夹层（AD）[2]。胸主动脉夹层（TAD）因为其独特的解剖位置，加之胸腔负压状态、主动脉弓毗邻重要的分支血管，其危害性更大。即便如此，形成TAD的具体原因还不明确，相关研究显示胸主动脉壁炎症及重塑在TAD的发生、发展过程中起了关键作用。本综述旨在提高对TAD认识。

1 正常胸主动脉的组织特点

为了综述TAD相关病理生理学改变，须首先简要介绍胸主动脉正常的解剖、组织胚胎学和相关功能。胸主动脉是体循环的动脉血管起源，升主动脉发自左心室。体表位置相当于胸骨下缘第3肋软骨[3]。升主动脉沿脊柱左前方下行，依次行程分为升主动脉、主动脉弓和降主动脉。其中主动脉弓续接升主动脉，弓形弯向左后方，跨左肺动脉根部。多数人群中，主动脉弓的大弯侧依次发出三大分支从自右向左依次是头臂干（又称无名动脉）、左颈总动脉、左锁骨下动脉[3]。像其它动脉一样,正常的胸主动脉壁分为三个基本层次：内膜、中膜和外膜。内膜由内皮细胞组成，这些细胞可以表达大量的黏附分子和趋化分子，分泌多种物质来协调局部的血栓形成、溶解和炎症过程。主动脉中膜由多个排列整齐、致密的弹力层或弹性纤维层组成。主动脉外膜由疏松结缔组织组成，其中含螺旋状或纵向分布的弹性纤维和胶原纤维。

2 TAD常见的炎症发生部位及特点

与其它部位的动脉瘤不同，TAD壁内的炎症水平存在极大的变异性。内膜是TAD活动性炎症经常发生的部位[4]。内皮下具有免疫监视功能的血管相关淋巴组织（VALT）增加了白细胞的数量和活性。通过分析发现一些细胞因子增多,包括γ干扰素（IFN-γ）、IFN-γ诱导的10 kDa蛋白（ IP-10）以及IFN-γ诱导的单核因子（monokine）[5,6]。这些都是 Th1淋巴细胞调控炎症反应的结果，在T细胞的诱导下，单核细胞转化为巨噬细胞，并释放多种炎性介质、蛋白水解酶及反应性氧化物质。这与其它部位AD的调控机制不同:其它部位AD时，Th2淋巴细胞高度表达。炎症的发展使得促血管生长因子数量增加，并使得这些新生血管迁移入那些本来没有血管存在的中膜层。中膜层的炎症过程主要以血管平滑肌细胞（VSMC）活跃、特殊细胞（肥大细胞、血管紧张素Ⅱ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（ IL-6）等异常表达有关[7,8]。而在发生TAD时，胸主动脉外膜会聚集大量的B淋巴细胞。一些研究显示，外膜中的炎症反应是由于B淋巴细胞和T淋巴细胞的协同作用[9]。

3 TAD与炎症反应的机理

研究显示，主动脉壁上平滑肌细胞凋亡和细胞外基质破坏是伴随着炎症反应程度的增加而出现的，而炎症反应是以T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞的出现为依据的。它揭示了炎症反应通过调节主动脉壁内稳态而参与TAD形成的发病机理[10]。并且T淋巴细胞和巨噬细胞被大量发现存在于贯穿血管中膜和平滑肌细胞中，最后存在于血管滋养管壁内面，揭示了它们可能从主动脉壁外膜移动到中膜[11]。另外一些细胞因子和趋化因子促进了主动脉壁炎症细胞的移动，这些细胞因子主要有TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8，趋化因子主要有单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、整合素αM、整合素α2。同时，研究发现细胞因子表达增加是伴随着其他趋化因子表达增加而出现的[12]。炎症细胞是蛋白酶的潜在来源，而蛋白酶可以降解细胞外基质并破坏主动脉壁的正常结构。例如，由巨噬细胞及中性粒细胞分泌的基质金属蛋白酶9（MMP-9）、弹性蛋白酶和胶原酶可能直接降解主动脉的细胞外基质，并可能使得平滑肌细胞从细胞外基质中分离，最终导致主动脉细胞死亡。从而形成主动脉粥样斑块、穿透性溃疡，最终形成TAD[13-15]。而且，炎性蛋白酶的异常表达和不平衡表达直接影响了炎性细胞活素的表达，这将导致主动脉壁组织细胞的损害[11]，最终形成TAD。

TAD组织中的组织学分析常常揭示大量的适应性免疫细胞存在于血管中膜和外膜外部。高水平的CD3+、CD4+、CD8+、CD45+T细胞和CD68+单核细胞已经在TAD患者的主动脉壁上得到识别。在急性A型TAD病人的外周血液中，高

水平的NK细胞、B细胞、CD8+、CD28 T细胞揭示了先天细胞毒性细胞参与主动脉壁破裂发生[12]。这些变化并没有伴随着Th2细胞因子的增加，揭示了CD4+T细胞调节反应在TAD的形成中并不是至关重要的。这项发现与存在CD4 T细胞和IFN-γ的小鼠瘦长动脉瘤形成的报告形成鲜明的对比，并揭示动脉瘤的发病机理和夹层形成可能是时间依赖型的。正因为CD8+T细胞调节CD4+细胞，急性夹层的病人CD4+细胞的数量可能没有明显意义上的改变。CD8+CD28-细胞是CD8+T细胞的子细胞，在抑制CD4+T细胞的活化过程中充当第三方的角色，并促进CD4+T细胞凋亡，且促进调节T细胞的分化。因此，急性AD可能由于细胞毒性T细胞调节反应导致，然而，T细胞数量和发病机理可能随着不断的损伤和夹层蔓延而改变。是Th1还是Th2细胞因子反应在TAD中的发病机理中占据主导仍然不清楚[12-14]。

在TAD的组织中，慢性炎症状况显示了细胞外基质存在免疫调节作用。越来越多的证据表明细胞外基质碎片是免疫细胞的化学趋化物。尽管对于TAD中改变的细胞外基质在免疫细胞作用中的影响数据是有限的，我们仍然能从其他组织的研究中得到推断。例如，在脂多糖应用鼠肺细胞之后，通过MMP-8和MMP-9的1型胶原蛋白选择性分裂产生了含有PRP乙酰基的三肽，这种三肽非常密切地模仿了CXC-趋化因子配体8的化学引诱物作用，并与细菌多肽同源，均能活化CXC-趋化因子受体（CXCR1和CXCR2）而激活中性粒细胞。来自MMP-9分裂产生的弹性蛋白碎片也是很强的单核细胞化学趋化物，并且能提高Th1型细胞因子的表达[15-17]。

4 TAD与炎症反应后细胞与基质的重塑

主动脉是由大量的细胞外基质组成，这些基质用于抵抗动脉血流和血压作用。主动脉壁结构和功能削弱会导致动脉壁的扩张、弯曲、夹层和破裂。TAD的发生过程就是主动脉壁在炎症反应中细胞外基质处于一个不但产生与破坏动态平衡中失衡，其本质就是主动脉壁细胞与基质的重塑。细胞基质的重构也能影响炎症细胞基因的表达，整合素调节单核细胞和巨噬细胞作用，伴随着细胞外基质改变炎症和免疫反应基因的表达，最终全面影响单核细胞和巨噬细胞的功能。这些发现表明对细胞基质的损害造成弹性纤维碎裂或者蛋白聚糖退化产物出现时能够通过重募、活化、诱导免疫细胞的分化而维持炎症反应过程。尽管炎症中蛋白质在不但合成，但是一旦蛋白质的分解速度超过了合成速度，其产生与破坏动态平衡就被打破，组织的破坏就接踵而至，就容易发生TAD[18-20]。这可能是因为胸主动脉壁的变化会增加管壁张力，这将产生更严重的炎症反应，继而导致更进一步的重塑，形成恶性循环, 一旦动脉瘤形成，其进展就不可避免。

5 总结

胸主动脉壁炎症及重塑在TAD的发生、发展过程中起了关键作用,但形成TAD详细的机制尚不明确，可能由血流动力学紧张、主动脉损伤、炎症、遗传倾向和流行病学风险相关因素联合作用导致，甚至是其综合作用的结果。科学家们在TAD中炎症及重塑的相关研究中做出了初步研究，应围绕炎症及细胞与基质重塑过程对TAD基因、蛋白等分子生物学的相关性做进一步的研究。

[1] 朱健, 郗二平, 朱水波, 等. 犬主动脉弓部创伤性动脉瘤模型的建立. 临床外科杂志, 2012, 20: 656-658.

[2] 郗二平, 朱健, 朱水波, 等. 腔内修复术治疗急慢性DebakeyⅢ型夹层的临床研究. 中华全科医学, 2013, 11: 686-688.

[3] 郭丹, 林卡莉, 李启华. 主动脉弓的解剖及胚胎学发展的研究现状.中国循环杂志, 2013, 28: 475-476.

[4] Del Porto F, Proietta M, Tritapepe L, et al. Inflammation and immune response in acute aortic dissection. Ann Med. 2010, 42: 622-629.

[5] Wu D, Shen YH, Russell L, et al. Molecular mechanisms of thoracic aortic dissection. J Surg Res. 2013, 184: 907-924.

[6] Moltzer E, te Riet L, Swagemakers SM, et al. Impaired vascular contractility and aortic wall degeneration in fibulin-4 deficient mice: effect of angiotensin II type 1 （AT1） receptor blockade. PLoS One. 2011, 6 : e23411.

[7] Zhang L, Liao MF, Tian L, et al. Overexpression of interleukin-1β and interferon-γ in type I thoracic aortic dissections and ascending thoracic aortic aneurysms: possible correlation with matrix metalloproteinase-9 expression and apoptosis of aortic media cells. Eur J Cardiothorac Surg, 2011, 40: 17-22.

[8] Kato K, Oguri M, Kato N, et al. Assessment of genetic risk factors for thoracic aortic aneurysm in hypertensive patients. Am J Hypertens, 2008 , 21: 1023-1027.

[9] Kajander H, Paavonen T, Valo T, et al. Immunoglobulin G4-positive ascending thoracic aortitis may be prone to dissection. J Thorac Cardiovasc Surg, 2013, 146: 1449-1455.

[10] He R, Guo DC, Sun W, et al. Characterization of the inflammatory cells in ascending thoracic aortic aneurysms in patients with Marfan syndrome, familial thoracic aortic aneurysms, and sporadic aneurysms. J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 136 : 922-929.

[11] Choi JC, LeMaire SA. Thoracic aortic dissection: genes, molecules, and the knife. Tex Heart Inst J, 2012, 39: 838-839.

[12] Ju X, Ijaz T, Sun H, et al. Interleukin-6-signal transducer and activator of transcription-3 signaling mediates aortic dissections induced by angiotensin II via the T-helper lymphocyte 17-interleukin 17 axis in C57BL/6 mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. , 2013, 33: 1612-1621.

[13] Schachner T, Golderer G, Sarg B, et al. The amounts of alpha 1 antitrypsin protein are reduced in the vascular wall of the acutely dissected human ascending aorta. Eur J Cardiothorac Surg. 2010, 37: 684-690.

[14] Allaire E, Schneider F, Saucy F, et al. New insight in aetiopathogenesis of aortic diseases. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2009, 37 : 531-537.

[15] Wang XL, Liu O, Qin YW, et al. Association of the polymorphisms of MMP-9 and TIMP-3 genes with thoracic aortic dissection in Chinese Han population. Acta Pharmacol Sin, 2014, 35: 351-355.

[16] Wang XZ, Du XM, Jing QM, et al. Impact of matrix metalloproteinase-8 gene variations on the risk of thoracic aortic dissection in a Chinese Han population. Mol Biol Rep, 2013, 40: 5953-5958.

[17] Kim HY, Choi JH, Kang YJ, et al. Reparixin, an inhibitor of CXCR1 and CXCR2 receptor activation, attenuates blood pressure and hypertension-related mediators expression in spontaneously hypertensive rats. Biol Pharm Bull, 2011, 34: 120-127.

[18] 刘楠, 孙立忠, 邢晓燕. 急性主动脉夹层围手术期炎症因子的变化及其临床意义. 中华外科杂志, 2012, 50: 1104-1107.

[19] Gaggar A, Jackson PL, Noerager BD, et al. A novel proteolytic cascade generates an extracellular matrix-derived chemoattractant in chronic neutrophilic inflammation. J Immunol, 2008, 180: 5662-5669.

[20] Babelova A, Moreth K, Tsalastra-Greul W, et al. Biglycan, a danger signal that activates the NLRP3 inflammasome via toll-like and P2X receptors. J Biol Chem, 2009, 284: 24035-24048.

2014-04-07）

（编辑：常文静）

2010年度军队临床高新技术重大项目（NO.2010gxjs036）；武汉市科技攻关计划资助项目（NO.201161038346）

430070 湖北省 武汉市，广州军区武汉总医院 心胸外科

郗二平 副主任医师 博士 主要从事主动脉疾病的研究 Email： 通讯作者：朱水波 Email：zhudandan2008@163.com

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1000-3614（2015）06-0597-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.022