乳酸：肿瘤发展的关键因子

范雪娇

（华侨大学生物医学学院，福建 泉州 362021）

葡萄糖是细胞能量的主要来源。正常细胞内，根据氧气条件的不同，葡萄糖通过氧化磷酸化和厌氧糖酵解分别代谢为二氧化碳和乳酸并伴随ATP的生成。而在20世纪20年代，Warburg发现不论在有氧或缺氧条件下，肿瘤细胞总是将大量的葡萄糖代谢为乳酸，即“有氧糖酵解”，这一现象在各种类型的肿瘤中得到证实[1]。乳酸产量的增加为肿瘤细胞维持这种异常的代谢方式及其自身增殖、迁移提供了有利条件。本文就乳酸在肿瘤发生发展中的作用及其与临床治疗的相关性作一综述。

1 乳酸对肿瘤细胞维持有氧糖酵解过程的意义

有氧糖酵解现象的产生与肿瘤发生过程中癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关[2]。HIF1α是肿瘤细胞在低氧条件下诱导产生的一类转录因子，能特异性地结合于基因启动子区的低氧反应元件。常氧条件下，希佩尔-林道蛋白（von Hippel-Lindau protein）与羟基化的HIF-1α结合，诱导HIF-1α的泛素化降解。HIF-1α在转录水平上调己糖激酶2、磷酸果糖激酶2及乳酸脱氢酶A等基因的表达，促进有氧糖酵解；同时，HIF-1α通过上调丙酮酸脱氢酶激酶1表达，抑制丙酮酸脱氢酶的活性，从而阻止丙酮酸进入三羧酸循环[3]。研究表明在神经胶质瘤细胞和其他肿瘤细胞中，乳酸可以增加HIF1α在常氧条件下的稳定性，HIF1的积累则进一步促进糖酵解的发生，以此构成一个正反馈调节机制[4]。与Warburg的理论一致，受HIF1α调控并增强肿瘤细胞糖酵解过程的基因表达不依赖于胞内的氧气水平。Yaromina等的体内研究证实，在一定微小区域内，乳酸浓度的高低与低氧条件没有相关性[5]。

此外，丙酮酸转变成乳酸的过程伴随着NAD+的再生。NAD+是糖酵解过程中3-磷酸甘油醛脱氢氧化成为1，3-二磷酸甘油酸的辅酶，因此NAD+的水平是保证糖酵解持续进行的关键因素。同时NAD+参与核苷酸和氨基酸生物合成的多个步骤，表明乳酸的生成为糖酵解和生物大分子合成的协同过程提供保障。维持细胞内NAD+/NADH氧化还原对的平衡对调控基因的表达也十分重要[6-7]。

2 乳酸与炎性反应

白细胞介素23是一类由p19和p40两个亚基组成的促炎性因子，它常在肿瘤组织中高表达并引起炎性反应。Inoue的研究小组证实肿瘤细胞产生的乳酸能上调单核细胞和巨噬细胞中白细胞介素23的p19亚基的转录以及白细胞介素23的水平[8]。同时，乳酸能增加巨噬细胞和效应T细胞中白细胞介素17A的产量，特别地，尽管乳酸抑制了辅助性T细胞1和辅助性T细胞17的增殖，但后者仍分泌出大量白细胞介素17A[9]。这些结果暗示乳酸是一个内在的炎性调节因子，它通过激活白细胞介素23依赖性或非依赖性的通路，促进肿瘤微环境中长期炎性反应的发生，这也验证了将肿瘤视为一种“无法愈合的伤口”的理论。

3 乳酸与免疫逃逸

免疫逃逸是肿瘤的典型特征之一。高浓度的乳酸能够扰乱免疫细胞的功能，损害其抗肿瘤活性。有证据表明细胞外的乳酸对树突状细胞的分化和抗原呈递过程有一定的抑制作用[10]。Karin等证明肿瘤产生的乳酸可以抑制细胞毒性T细胞的增殖及细胞因子的分泌到正常水平的5%，并且将T细胞的细胞毒性的活性降低50%。乳酸的分泌由细胞内、外乳酸的浓度决定，肿瘤细胞排出大量乳酸，使得这类T细胞无法正常排出自身代谢的乳酸而“窒息”，最终导致其功能的减弱[11]。相反的，由于调节性T细胞主要以脂肪酸氧化作用为主要能量来源，所以它们受胞外乳酸的影响不大[12]。

4 乳酸与细胞迁移

Baumann等在神经胶质瘤细胞模型中证明乳酸通过诱导转化生长因子TGF-β2的表达，促进基质金属蛋白酶MMP2的表达、分泌和活化，导致胞外基质改变，从而促进肿瘤转移[13]。通过向成纤维细胞的培养基中添加乳酸，增加了透明质酸的产量，后者为肿瘤细胞的生长和迁移提供了有利的外部环境[14]。

同时，乳酸还能刺激内皮细胞产生大量的血管内皮生长因子，促进内皮细胞的迁移，最终导致血管新生[15]。新近研究表明内皮细胞通过单羧酸转运蛋白1摄入乳酸，刺激NF-κB的活性及白细胞介素8的表达，相应的动物实验也证实乳酸通过提高白细胞介素8的水平促进血管新生和肿瘤生长[16]。Pierre等通过下调内皮细胞摄入乳酸的过程，抑制了HIF1α依赖性血管新生的作用，并利用活体荧光成像技术验证了乳酸在肿瘤血管新生中的意义[17]。

5 乳酸与放射抗性

Ulrike等用10种不同的头颈部鳞状细胞癌细胞系构建了裸鼠移植瘤模型，结果显示乳酸含量与放射抗性正相关[18]。这种相关性可能与乳酸抗氧化的性质有关[19]。癌症的放射治疗和化疗常常引起细胞的氧化应激，过量的活性氧ROS可以导致DNA损伤、脂质过氧化、及基因组不稳定性增加。ROS对于放射诱导DNA损伤的固定是必需的，因此，抗氧化物质（如乳酸）的累积增强了肿瘤的放射抗性[20]。动物实验结果表明在放射治疗和化学治疗后，乳酸水平显著下降，提示乳酸可能对肿瘤治疗应答有一定的预测作用[21]。

6 乳酸与临床相关性

Stefan的研究小组通过九年的跟踪调查发现原发性宫颈癌肿瘤组织中的乳酸含量与患者的存活率负相关[22]。另一组针对头颈部鳞状细胞癌患者的研究也得到类似结论，并且在患者接受放射治疗后，这种负相关性更加显著[23]。同时，这些小组的研究都表明乳酸水平与肿瘤转移的发生率正相关。不过这些研究中，分级相同的肿瘤组织中乳酸的水平差异较大。并且与其他代谢物质（如葡萄糖和ATP）不同，乳酸在肿瘤组织中的分布区域没有规律可循，但瘤内乳酸水平的差异显著小于瘤外差异。

7 问题与展望

为了满足自身快速增殖的需要，肿瘤细胞利用有氧糖酵解的代谢方式产生大量中间产物。研究表明，在肿瘤发生的早期这一现象就已经出现。但就目前掌握的信息，我们仍然无法对能量代谢的重排与肿瘤发生之间的因果关联作出一个确定的结论。尽管许多基因、生化及病理生理水平的机制已被证实造成了高恶性度肿瘤总是伴随高乳酸含量的现象，但同一类型的肿瘤组织中乳酸含量却相差很大，其原因还不清楚。

虽然存在这些尚待解决的问题，但传统意义上肿瘤代谢的研究逐渐向临床转化，很多以肿瘤代谢为治疗靶点的药物已进入临床研究[24]。我们相信随着肿瘤糖酵解分子机制的进一步阐明，将为肿瘤的诊断和治疗策略提供新的视野和契机。

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